نام کامل شما
ایمیل شما
آدرس صفحه	http://www.jri.ir/fa/ShowArticle.aspx?id=149
موضوع ارسال
توضیح یا نظر
ارسال به
	در حال ارسال، لطفا صبر کنید ...

---

برای این مقاله نامه به سردبیر ارسال برای دوستان مقالات مرتبط در Google مقالات مرتبط در SID مقاله در قالب های PDF زبان پارسی PDF زبان انگلیسی EndNote Reference Manager ProCite BibTeX RefWorks

دوره 5، شماره 2، سال 1383، مسلسل 18 بررسي تأثير داروي كتوتيفن به عنوان بلاك كننده ماست سل بر روي پارامترها و كروماتين هسته اسپرم در مردان نابارور با علت ناشناخته سارا سلیمانی اصل (.B.Sc) گروه علوم تشریح، دانشکده پزشکی، دانشگاه علوم پزشکی و خدمات بهداشتی، درمانی اصفهان، اصفهان، ایران همایون عباسی (.Ph.D) گروه اورولوژی، دانشکده پزشکی، دانشگاه علوم پزشکی و خدمات بهداشتی، درمانی اصفهان، اصفهان، ایران محمد حسین نصر اصفهانی (.Ph.D)  گروه جنین شناسی، پژوهشکده رویان، جهاددانشگاهی واحد علوم پزشکی ایران، تهران، ایران شهناز رضوی (.Ph.D) گروه علوم تشریح، دانشکده پزشکی، دانشگاه علوم پزشکی و خدمات بهداشتی، درمانی اصفهان، اصفهان، ایران محمد مردانی (.Ph.D) گروه علوم تشریح، دانشکده پزشکی، دانشگاه علوم پزشکی و خدمات بهداشتی، درمانی اصفهان، اصفهان، ایران

چکیده

بالا

چکیده

متن کامل

منابع

مقدمه: ماست سل‌ها در التهاب و افزایش حساسیت و فیبروز نقش مهمی را ایفا می‌نمایند. این سلولها به طور طبیعی در اکثر بافت‌های محیطی از جمله بیضه وجود دارند. ولی مطالعات نشان داده است که تعداد آنها در بیضه مردان نابارور به طور چشمگیری افزایش می‌یابد و احتمالاً موجب ایجاد فیبروز در اطراف لوله‌های سمینیفرس گشته و منجر به اختلالات اسپرماتوژنز می‌شود. به نظر می‌رسد درمان با ماست سل بلاکرها مانع از رهائی مواد وازواکتیو و در نتیجه کاهش التهاب و فیبروز در این بافت گشته که در نهایت منجر به بهبود اسپرماتوژنز می‌گردد. هدف از این مطالعه بررسی تاثیر داروی کتوتیفن بر روی پارامترهای اسپرمی و کروماتین هسته اسپرم در بیماران نابارور می‌باشد.
مواد و روشها: این مطالعه به صورت آینده‌نگر بر روی 10بیمار اولیگواسپرم و 14 بیمار غیر اولیگواسپرم نابارور، مراجعه کننده به مرکز باروری و ناباروری اصفهان، بدون علت زنانه و با میزان طبیعی هورمون LH،FSH و تستوسترون، تحت درمان با داروی کتوتیفن ( با دوز mg1 دو بار در روز به مدت 3 ماه) انجام گرفت. پارامترهای اسپرمی و کروماتین هسته اسپرم (رنگ‌آمیزی CMA3 و آنیلین‌بلو) قبل از درمان، 45 و 90 روز پس از درمان بررسی شد و نتایج قبل و بعد از درمان با استفاده از نرم افزار SPSS به روش Paired samples t-student test مقایسه گردید.
نتایج: در گروه اولیگواسپرم45 روز پس ازدرمان از بین تمام پارامترها فقط حجم سیمن افزایش معنی‌داری را نشان داد(005/0=P). اما 90 روز بعد از درمان میانگین حجم سیمن، تعداد کل اسپرم، درصد اسپرم با مورفولوژی طبیعی، اسپرم با مورفولوژی سر طبیعی و اسپرم با هیستون طبیعی افزایش معنی‌داری داشت (05/0=P). همچنین درصد تحرک اسپرم به طور معنی‌داری نسبت به قبل از درمان کاهش نشان داد(025/0=P). در این گروه 2 مورد حاملگی گزارش شد(20%). در بیماران غیر اولیگواسپرم نابارور میانگین تعداد اسپرم 45 روز بعد از درمان نسبت به قبل از درمان کاهش معنی‌داری داشت (03/0=P) ولی پس از 3 ماه درمان افزایش غیر معنی‌داری نشان داد که نزدیک به میزان قبل از درمان بود(05/0P>). همچنین 90 روز پس از درمان درصد اسپرم با مورفولوژی طبیعی، اسپرم با مورفولوژی سر طبیعی و اسپرم با هیستون طبیعی به طور معنی‌داری افزایش یافته بود و درصد اسپرم با نقص پروتامین کاهش معنی‌داری داشت (05/0P). در این گروه 2 مورد حاملگی گزارش شد(3/14%). ضمناً اختلاف معنی‌داری در میزان هورمون‌های تستوسترون، FSH وLH در هر دو گروه قبل و بعد از درمان مشاهده نشد (05/0P>).
نتیجه گیری: با توجه به بهبود اسپرم و کروماتین هسته اسپرم در بیماران تحت مطالعه به نظر می‌رسد که داروی کتوتیفن به عنوان ماست سل بلاکر در درمان ناباروری با علت ناشناخته می‌تواند مؤثر باشد. در ضمن از آنجائی که درصد موفقیت باروری در روش‌های نوین درمان ناباروری وابسته به کیفیت اسپرم می‌باشد؛ لذا پیشنهاد می‌شود که در بیماران فوق‌الذکر قبل از درمان جهت بهبود کیفیت اسپرم از این دارو استفاده گردد.

کلمات کلیدی: ماست سل، کتوتیفن، کروماتین اسپرم، اولیگواسپرم، ناباروری، پارامترهای اسپرم


نحوه استناد به این مقاله:
سلیمانی اصل سارا، عباسی همایون، نصر اصفهانی محمد حسین، رضوی شهناز ، مردانی محمد. بررسی تأثیر داروی کتوتیفن به عنوان بلاک کننده ماست سل بر روی پارامترها و کروماتین هسته اسپرم در مردان نابارور با علت ناشناخته. فصلنامه باروری و ناباروری: سال 5 (1383)، شماره 2، صفحات 150-139.

متن کامل

مقدمه
عوامل متعددي در بروز ناباروري مؤثر مي‌باشند كه به طور كلي به دو دسته علل مردانه و زنانه تقسيم مي‌شوند. 30 % اين عوامل مربوط به علل مردانه است كه اكثراً منجر به اختلال در روند اسپرماتوژنز مي‌گردند (1). فاكتورهاي متعددي در ايجاد ناباروري مردان دخيل هستند كه يكي از آنها افزايش تعداد ماست سل‌ها در بيضه مردان نابارور و ايجاد فيبروز در اطراف لوله‌هاي سمينيفروس مي‌باشد(2،3). ماست سل‌ها از سلول‌هاي بافت همبند هستند كه با توليد و ترشح واسطه‌هاي شيميائي در ايجاد التهاب مزمن، فيبروز و افزايش حساسيت نقش دارند(4،5).
مطالعاتي كه روي بافت بيضه انجام شده است نشانگر حضور ماست سل‌ها در بافت همبند اين عضو مي‌باشد(3) كه براساس محل قرارگيري آنها داراي دو زير گروه ماست سل‌هاي بينابيني و پري توبولار مي‌باشند. در مقايسه با ماست سل بينابيني، ماست سل پري توبولار به لوله‌هاي سمينيفروس نزديكتر بوده و تعداد آنها كمتر از ماست سل‌هاي بينابيني مي‌باشد (6،7). در بيضه مردان نابارور افزايش قابل ملاحظه‌اي در تعداد هر دو نوع ماست سل‌ ديده مي‌شود(8،2) اما نسبت افزايش ماست سل‌هاي پري‌توبولار بيشتر از ماست سل‌هاي بينابيني مي‌باشد(7،6). اين افزايش منجر به كموتاكسي فيبروبلاستها و القاء سنتز كلاژن ودر نهايت فيبروز پري‌توبولار مي‌گردد(3،9). اين يافته‌ها پيشنهاد مي‌كند كه افزايش تعداد ماست سل‌ها در بافت بيضه در پاتوفيزيولوژي ناباروري ناشناخته مردان نقش دارد و احتمالاً استفاده از ماست سل بلاكرها از جمله كتوتيفن كه با بلوكه كردن گيرنده H1 در سطح ماست سل‌ها مانع از رهائي هيستامين و مواد وازواكتيو ديگر از اين سلولها مي‌گردد، مي‌تواند در درمان ناباروري ناشناخته مردان موثر باشد. درمان‌هاي داروئي كه براساس اختلالات پايه براي مردان نابارور در نظر گرفته مي‌شود شامل آنتي بيوتيك‌ها، كورتيكوستروئيدها، كاليكرئين وماست سل بلاكرها است(10). نظريه درمان اختلالات باروري مردان با ماست سل بلاكرها بر پايه مشاهده افزايش تعداد ماست سل‌ها در بيضه اين افراد مي‌باشد(2).
در همين راستا Schill و همكاران در سال 1986 اثر مثبت كتوتيفن از دسته داروئي ماست سل بلاكرها را برروي پارامترهاي اسپرمي در مردان اوليگواسپرم بعد از 3 ماه درمان گزارش كردند(11). همچنين استفاده از داروي ترانيلست از دسته داروئي فوق به مدت 3 ماه منجر به ظهور اسپرم در انزال مردان آزوسپرمي گرديد(12)؛ اما استفاده از داروي فگزوفنادين به عنوان ماست سل بلاكر تاثيري بر روي پارامترهاي اسپرمي نداشت(13).
در مطالعه حاضر تاثير داروي كتوتيفن بر روي پارامترهاي اسپرمي، كروماتين هسته اسپرم و همچنين سطح سرمي هورمون‌هاي LH، FSH و تستوسترون 45 و90 روز پس از درمان در مردان نابارور با علت ناشناخته بررسي شده است. لازم به ذكر است كه اين دارو مدتهاست كه جهت درمان ناباروري توسط پزشكان تجويز مي‌شود و هدف از اين مطالعه فقط بررسي تاثير آن مي‌باشد.

مواد و روشها
اين مطالعه به صورت آينده‌نگر بر روي 65 مرد نابارور با علت ناشناخته، با ميانگين سني962/5 ± 31 سال كه ميانگين طول مدت ناباروري آنها 073/4 ± 5/4 سال بود و در بين مراجعه كنندگان به مركز باروري وناباروري اصفهان انجام شد. اين افراد ابتدا توسط اورولوژيست از نظر بيماري‌هاي اوروژنيتال مثل هيدروسل، كريپتوكيديسم، واريكوسل، اركيت و.... بررسي شدند و در صورت نداشتن مشكل جراحي، طبيعي بودن سطح سرمي هورمون‌هاي LH، FSH و تستوسترون خون و همچنين عدم وجود فاكتور ناباروري زنانه در همسرانشان طبق نظر پزشك مربوطه كانديد مصرف داروي كتوتيفن (Novartis, Switzerland) شدند. اين دارو با دوز mg 1 دو بار در روز به مدت 3 ماه به اين افراد تجويز شد و نمونه سيمن قبل از درمان، 45 و 90 روز بعد از درمان جمع‌آوري شد. همچنين آزمايش خون بعد از 3 ماه درمان جهت بررسي هورمون‌هاي مذكور انجام گرفت.
مراحل آماده سازي اسپرم : نمونه‌هاي سيمن بعد از 4-3 روز خودداري از مقاربت توسط بيماران جمع‌آوري گرديد و بخشي از آن جهت آناليز روتين سيمن و باقيمانده براي ارزيابي مورفولوژي اسپرم و كروماتين هسته اسپرم استفاده شد.
آناليزمايع مني:
الف- بررسي تعداد و تحرك اسپرم و حجم مايع مني: براي بررسي تعداد و تحرك اسپرم و حجم مايع مني از استانداردهاي WHO استفاده گرديد. طبق اين استانداردها حجم طبيعي مايع مني ml2 يا بيشتر در هر انزال، تعداد طبيعي اسپرم 20 ميليون يا بيشتر در هر ميلي‌ليتر مايع مني يا 40 ميليون در هر انزال و درصد طبيعي تحرك 50% يا بيشتر مي‌باشد(14). جهت تعيين حجم سيمن از پيپت پاستور متصل به سرنگ استفاده شد. براي محاسبه تعداد اسپرم l10 مايع مني بر روي لام نئوبار گذاشته و توسط عدسي شيئي 40× در 16 خانه تعداد اسپرمها شمارش شد و بدين ترتيب تعداد اسپرم در هر سانتي‌متر مكعب به دست آمد. همچنين جهت به دست آوردن ميزان تحرك اسپرم يك قطره مايع مني بر روي لام گذاشته و با عدسي شيئي40× و با استفاده از شمارشگر تعداد 100 اسپرم در چند فيلد بررسي و درصد اسپرم‌هاي متحرك و غيرمتحرك به دست آمد (لازم به ذكر است كه در كل مطالعه تمام پارامترها از جمله تحرك توسط يك فرد با مهارت لازم بررسي گرديد).
ب- ارزيابي مورفولوژي اسپرم: مايع سيمن دو بار با محلول PBS به مدت10 دقيقه با دورg 300 سانتريفوژ شد و سپس اسمير تهيه و با روش پاپانيكولا رنگ‌آميزي گرديد(15). مورفولوژي اسپرم طبق معيار Strict Criteria ارائه شده توسط Kruger ارزيابي گرديد وبه طور خلاصه براساس اين معيار اسپرمي طبيعي در نظرگرفته شد كه داراي سر بيضي با محيط صاف، طول m 6-5، قطر m 5/3-5/2، ميزان آكروزوم 70-30% اندازه سر اسپرم و فاقد آنومالي در ناحيه گردن و دم باشد(16).
ارزيابي كمبود پروتامين اسپرم (رنگ‌آميزيCMA3 ): مايع مني شستشو داده شده، در محلول كارنوي (متانول، اسيداستيك گلاسيال به نسبت 3:1 ) در دماي oC4 به مدت 5 دقيقه ثابت شد. پس از تهيه اسمير از نمونه‌هاي تثبيت شده، رنگ‌آميزي CMA3 با l 100 محلول CMA3 با غلظت mg/ml 25/0 در بافر مك‌الوين (ml 7 اسيدسيتريك M1/0 + ml9/32 Na2HPO4+H2O7 با مولاريته M2/0و7=pH كه حاوي mM10MgCl2 است) به مدت 20 دقيقه انجام گرفت و سپس با بافر گليسرول(حجم مساوي از بافر مك‌الوين با گليسيرين) مونت گرديد. با استفاده از ميكروسكوپ فلوئورسنت (Nikon, Japan) توسط عدسي شيئي 100 × در همان روز200 اسپرم شمارش شد. درصد اسپرم‌هاي با رنگ زرد درخشان CMA3 مثبت (اسپرم داراي كمبود پروتامين) و اسپرم‌هاي با رنگ زرد تيره CMA3 منفي (اسپرم طبيعي) محاسبه گرديد(17).
ارزيابي وجود هيستون اضافي در هسته اسپرم ( رنگ‌آميزي آنيلين بلو) : از مايع سيمن شستشو داده شده اسمير تهيه و با استفاده از محلول گلوتار آلدئيد 3% در بافر فسفات (ml14 NaH2PO4 با مولاريته M2/0 حاوي ml36Na2HPO4 داراي مولاريته M2/0 و2/7=pH) نمونه ثابت شد. سپس با قراردادن لامها درمحلول رنگ آنيلين‌بلو 5% (g5 آنيلين‌بلو در ml100 اسيد استيك 4%) رنگ‌آميزي به مدت 10 دقيقه صورت گرفت. سپس با شستشو در آب جاري، آب‌گيري در الكل‌هاي صعودي و شفاف كردن در گزيلل با چسب انتلان مونت شد و پس از 24 ساعت با استفاده از ميكروسكوپ نوري(Olympus, Japan) با عدسي شيئي 100 × در هر لام 200 عدد اسپرم بررسي شد و درصد اسپرم رنگ نگرفته امتياز صفر و رنگ گرفته (بخشي رنگ گرفته امتياز 1 و يا تماماً رنگ گرفته امتياز 2) محاسبه گرديد(18). لازم به ذكر است كه تمام مواد مصرفي در اين مطالعه از شركت Merck آلمان تهيه شد به جزء CMA3 كه توليد شركت سيگما آمريكا بود.
نتايج به دست آمده با آزمون آماريPaired Samples t- student test و با استفاده از نرم افزار SPSS-10 تحليل و بررسي شدند.

نتايج
از 65 نفر افرادي كه مورد مطالعه قرار گرفتند 41 نفر از آنها به دلايل مختلفي از ادامه درمان منصرف شدند و از 24 نفر باقيمانده همسران 4 نفر، يك مورد قبل از45 روز درمان (گروه اوليگواسپرم) و 3 مورد قبل از 90 روز درمان (يك مورد گروه اوليگواسپرم و دو مورد ديگر از گروه غير اوليگواسپرم) حامله شدند و بنابراين درمان را 90 روز ادامه ندادند و فقط20 مورد دارو را به مدت3 ماه مصرف كردند. بيماران به دو گروه اوليگواسپرم با تعداد اسپرم كمتر از106 ×20 در ميلي‌ليتر مايع سيمن و يا كمتر از 40 ميليون در هر انزال به تعداد 10 مورد و 14 مورد بيمار غيراوليگواسپرمي با تعداد اسپرم بيشتر از اين حد تقسيم شدند و ميانگين پارامترهاي سيمن شامل حجم سيمن، تعداد اسپرم، تعداد كل اسپرم، درصد تحرك اسپرم، درصد اسپرم با سر طبيعي، درصد اسپرم با مورفولوژي طبيعي، درصد اسپرم با كمبود پروتامين(CMA3 مثبت) و درصد اسپرم با هيستون طبيعي (آنيلين‌بلو منفي) در هر دو گروه در روزهاي 45 و90 پس از درمان نسبت به قبل از درمان مقايسه گرديد.
نتايج جدول شمارة 1 نشان مي‌دهد كه در گروه اوليگواسپرم ميانگين حجم سيمن در 45 روز پس از درمان افزایش معنی‌داری نسبت به قبل از درمان داشت (006/0=P)؛ اما مصرف این دارو تاثیر معنی‌داری برروی پارامترهای تعداد اسپرم، تعداد کل اسپرم، درصد تحرک و مورفولوژی طبیعی اسپرم و همچنین کیفیت کروماتین هسته اسپرم در روز 45 درمان نداشت. مصرف داروی کتوتیفن در گروه اولیگوسپرم بعد از 90 روز درمان تاثیر معنی‌داری بر روی تعداد اسپرم نداشت؛ اما منجر به افزایش معنی‌دار حجم مایع منی (005/0=P) و تعداد کل اسپرم گردید (048/0=P). همچنین در درصد تحرک اسپرم در گروه اخیر در 90 روز بعد از درمان کاهش معنی‌داری مشاهده شد (025/0=P).
در مورد مورفولوژی اسپرم مصرف این دارو باعث افزایش معنی‌دار درصد اسپرم با مورفولوژی طبیعی(002/0=P) و اسپرم با سرطبیعی (001/0=P) پس از 90 روز درمان نسبت به قبل از درمان گردید.
با توجه به نتایج جدول شمارة 1 مصرف داروی کتوتیفن باعث افزایش معنی‌دار درصد اسپرم با میزان هیستون طبیعی گردید(033/0=P)؛ اما تاثیری بر روی کمبود پروتامین نداشت.
با توجه به نتایج جدول شمارة 2 در بيماران غيراوليگواسپرم نابارور ميانگين تعداد اسپرم در45 روز پس از درمان نسبت به قبل از درمان كاهش معني‌داري داشت(30/0=P)؛ اما در این مدت از درمان در بقیه پارامترهای مورد بررسی تفاوت معنی‌داری مشاهده نشد. همچنین با توجه به نتایج جدول شمارة 2 اختلاف معنی‌داری در میانگین تعداد اسپرم، حجم مایع منی، تعداد کل اسپرم و درصد تحرک اسپرم 90 روز پس از مصرف داروی کتوتیفن نسبت به قبل از درمان مشاهده نگردید. اما در90 روز پس از درمان افزایش معنی‌داری در درصد اسپرم با مورفولوژي طبيعي(00/0=P)، درصد اسپرم با سر طبيعي (001/0=P) و درصد اسپرم با هيستون طبيعي (001/0=P) نسبت به قبل از درمان مشاهده گردید و همچنين درصد اسپرم با كمبود پروتامين در 90 روز پس از درمان در مقايسه با قبل از درمان به طور معني‌داري كاهش يافت(001/=P)(جدول شمارة 2).
طبق جدول شماره‌هاي 3و4 ميانگين هورمون‌هاي LH، FSH و تستوسترون خون قبل و بعد از درمان در هر دو گروه اولیگوسپرم و غیراولیگوسپرم نابارور در طيف طبيعي بود و تفاوت معني‌داري نسبت به هم نداشت.

بحث
امروزه روش‌هاي درماني مختلفي جهت درمان ناباروري با علل مردانه وجود دارد كه از جمله اين درمانها روش‌هايART مثل IVF وICSI مي‌باشد. اگرچه موفقيت اين روشها در هر سيكل محدود مي‌باشد ليكن با روش‌هائي مانند ICSI زوج‌هاي نابارور زيادي حتي در مواردي كه اسپرمي در مايع مني وجود ندارد حاملگي داشته‌اند ولي اين روشها هزينه زيادي دارند و جزء روش‌هاي تهاجمي محسوب مي‌شوند. با توجه به محدوديت موفقيت و هزينه بالا در موارد عدم موفقيت سيكل‌هاي درماني، بيماران مأيوس شده و از ادامه درمان منصرف مي‌شوند؛ بنابراين تا حد ممكن روش‌هاي درماني ارزانتر و غيرتهاجمي‌تر معقول به نظر مي‌رسد. درمان داروئي ناباروري مردان جزء روش‌هاي درماني غيرتهاجمي محسوب مي‌شود كه از جمله اين داروها ماست سل بلاكرها مي‌باشد(19).
تحقيقات نشان مي‌دهد كه ماست سل‌ها به طور طبيعي در بـافت‌هاي بيضـه و اپيديديم وجود دارند و در التهاب و اختلالات فيبروتيك نقش دارند(20). براي اولين بار Maseki افزايش تعداد ماست سل‌ها در بافت بيضه مردان نابارور را گزارش كرد(2). مطالعات بعدي نشان دادند افزايش تعداد اين سلولها با اختلالات اسپرماتوژنز همراه است كه به دليل افزايش ترشح راديكال‌هاي آزاد از گرانول‌هاي سيتوپلاسمي ماست سل‌ها پس از تحريكات آلرژيك و ايمونولوژيك منجر به فيبروز مي‌گردد(7،20،21).
Meinke و همكاران پيشنهاد كردند كه تريپتاز مترشحه از ماست سل‌ها باعث كموتاكسي فيبروبلاستها، القاء سنتز كلاژن و در نهايت فيبروز ديواره پري توبولار در بيضه افراد نابارورمي‌شود(3). اين يافته‌ها پيشنهاد مي‌كند كه استفاده از ماست سل بلاكرها ممكن است در درمان مردان نابارور با علت ناشناخته مؤثر باشد.
در هميـن راستا Schill و همكاران گزارش كردند كه در مردان اوليگواسپرم ايديوپاتيك مصرف كتوتيفن به مدت 3 ماه منجر به بهبود نسبي در تعداد و تحرك اسپرم شد ولي تاثيري در ميزان حاملگي نداشت(11). در سال 2000 Matsuki و همكاران در مطالعه‌اي كه بر روي 15 فرد اوليگواسپرم با علت ناشناخته داشتند تجويز ترانيلست (اباستين) به عنوان ماست سل بلاكر به مدت 3 ماه منجر به افزايش تعداد اسپرم در 57% بيماران شد. همچنين 3 مورد حاملگي (14%) گزارش گرديد اما ميزان تحرك و مورفولوژي طبيعي اسپرم تغييري نكرد(23).
اهميت كلينيكي ترانيلست از دسته داروئي ماست سل بلاكرها در مردان نابارور گزارش شده است. تجويز اين دارو به مدت 3 ماه در 17 بيمار منجر به افزايش معني‌دار تعداد اسپرم شد و در 3 مورد حاملگي گزارش گرديد. اما تحرك اسپرم و مورفولوژي طبيعي آن تغييري نكرد و همچنين تاثيري بر سطح سرمي هورمون‌هاي LH، FSH و تستوسترون نداشت(24). در مطالعه باليني ديگر كه توسط Hibi و همكاران انجام شد مصرف داروي ترانيلست به مدت 3 ماه منجر به افزايش معني‌دار تعداد اسپرم و تعداد كل اسپرم گرديد و 6/28% حاملگي گزارش شد(19). همچنين تجويز داروي تـرانيلسـت منجر به ظهور اسپرم در مايع منـي مردان آزواسپرم پس از يكسال درمان گرديد(12).
Akiyamaو همكاران كه تاثير داروي ترانيلست را در مردان نابارور با علت ناشناخته بررسي مي‌كردند نشان دادند كه واسطه‌هاي شيميائي به ويژه 6-Keto- PGF1-alpha و هيستامين در پلاسماي سمينال بيماران تحت درمان با ترانيلست كاهش مي‌يابد و فرض كردند كه اين دارو از طريق مهار رهائي واسطه‌هاي شيميائي ماست‌سل‌هاي بيضه عمل مي‌كنند. اين واسطه‌ها به عنوان مواد وازواكتيو عمل نموده و باعث القاء التهاب مي‌شوند (25). فيبروز به دنبال بهبود التهاب ديده مي‌شود كه احتمالاً باعث اختلال يا تغيير در سد خوني- بيضه‌اي ‌گرديده و ممكن است براي سلول‌هاي ژرمينال مضر بوده و منجر به كاهش تعداد اسپرم گردد(19). از طرف ديگر استفاده از داروي Fexofenadine از دسته داروئي ماست سل بلاكرها هيچ تاثيري بر روي پارامترهاي اسپرمي نداشت(13).
نتايج مطالعه حاضر نشان مي‌دهد كه ميانگين تعداد اسپرم در بيماران اوليگواسپرم 45 و 90 روز پس از درمان در مقايسه با قبل از درمان تفاوت معني‌داري نداشت؛ اما حجم سيمن 45 و 90 روز پس از درمان نسبت به قبل از درمان افزايش معني‌داري پيدا كرد؛ كه منجر به افزايش معني‌دار تعداد كل اسپرم در 90 روز پس از درمان شده است(048/0= P). اگرچه اسپرمها و ترشحات لوله‌هاي سمينيفروس حجم اندكي از مايع مني را تشكيل مي‌دهند و احتمالاً افزايش حجم مايع مني مي‌تواند به علت كاهش التهاب و تغييرات فيبروتيك و در نتيجه افزايش ترشحات غدد ضمائم جنسي باشد.
اگرچه ميانگين تعداد اسپرم بر خلاف مطالعات قبلي تفاوتي نسبت به قبل از درمان نداشته است (24-19،11) اما تعداد كل اسپرم بعد ازمصرف داروي كتوتيفن افزايش معني‌داري نشان مي‌دهد كه با نتايج مطالعات Hibi وSchill همخواني دارد (19،11). همچنين ميانگين درصد تحرك اسپرم به طور معني‌داري پس از 90 روز نسبت به قبل از درمان در بيماران اوليگواسپرم كاهش يافته است. اين يافته برخلاف مطالعات قبلي مي‌باشد كه هيچگونه تفاوتي را در درصد تحرك اسپرم قبل و بعد از درمان گزارش نكرده‌اند.
Cincik و همكاران نشان دادند كه تحرك اسپرم در بيماراني كه افزايش تعداد ماست سل در بافت بيضه دارند كاهش مي‌يابد و گزارش كردند كه درمان با ماست سل بلاكرها احتمالاً منجر به افزايش تحرك اسپرم مي‌شود(21). اين نتيجه با نتايج به دست آمده در اين مطالعه و مطالعات قبلي همخواني ندارد. البته لازم به ذكر است كه Schill و Yamamoto افزايش در ميانگين تحرك اسپرم در بيماران اوليگواسپرم را گزارش كردند كه با نتايج اين مطالعه همخواني ندارد(11،26). البته با توجه به این که از بین پارامترهای اسپرمی مورفولوژی اسپرم مهمترین پارامتر در شانس باروری حتي در روش‌هاي ART است به نظر می‌رسد که کاهش اندك در درصد تحرک اسپرم تاثیر چندانی در روند باروري نداشته باشد(28).
در بيماران غيراوليگواسپرم افزايش معني‌داري در تعداد اسپرم قبل و بعد از درمان مشاهده نمي‌شود.
در حقيقت، در اين گروه ابتدا كاهش معني‌دار در تعداد اسپرم در 45 روز پس از درمان و سپس افزايش در تعداد اسپرم در 90روز پس از درمان ايجاد شده است كه البته اين افزايش معني‌دار نبوده و نزديك به ميانگين قبل از درمان است.
تحقيقات Sakkas و همكاران روي افراد نابارور نشان مي‌دهد كه در اين افراد نسبت اسپرم‌هاي آپوپتيك بيشتر از افراد بارور است. همچنين اين محققين بيان كردند كه روند طبيعي توليد اسپرم وابسته به ظرفيت سلول‌هاي سرتولي مي‌باشد و در بيماران نابارور در طي فرآيندي به نامAbortive apoptosis اسپرم‌هاي آپوپتيك از بين نرفته و در مايع مني ظاهر مي‌شوند(27). در بيماراني كه ابتدا كاهش اسپرم و سپس افزايش آن مشاهده مي‌شود احتمالاً تأثير فرايند Abortive apoptosis بر روي اسپرمها كاهش يافته است كه شايد به دليل تحليل بافت فيبروز در اثر مصرف داروي كتوتيفن و افزايش كارآيي سلول‌هاي سرتولي براي توليد اسپرم با كيفيت بهتر باشد كه اين موضوع فرضيه است و نياز به بررسي دارد.
همچنیـن در مطالعـه حاضر مصرف داروی کتوتیفن در گروه غیراولیگواسپرم بر خلاف گروه اولیگواسپرم تاثیری بر روی تعداد كل اسپرم نداشت که احتمالاً به این دلیل مي‌باشد که در گروه غیراولیگواسپرم بیماران بیشتر از نظر مورفولوژی)7/3 ±5 در برابر3/8±6/14) و هسته اسپرم دچار مشكل بودند و در این گروه بیشترین تاثیر دارو در مرحله اسپرمیوژنز بوده است.
در مطالعه حاضر مورفولوژي طبيعي سراسپرم در هر دو گروه اوليگواسپرم و غيراوليگواسپرم90 روز پس از درمان بهبود يافت و اين بهبود برخلاف يافته‌هاي مطالعات قبلي مي‌باشد كه احتمالاً به دليل استفاده از روش‌هاي مختلف در بررسي مورفولوژي است.
در مطالعات قبلي از استانداردهاي WHO جهت بررسي مورفولوژي اسپرم استفاده شده است ولي در مطالعه حاضر مورفولوژي اسپرم طبق معيار Strict Criteria بررسي شده است كه روش دقيقتر و مطمئن‌تري است(16).
در بين پارامترهاي اسپرمي مورفولوژي اسپرم مهمترين عامل مؤثر در لقاح مي‌باشد(28) و تحقيقات نشان مي‌دهد كه درصد لقاح، كيفيت جنين و شانس باروري ارتباط معني‌داري با كيفيت سراسپرم تزريق شده در اووسيت دارد(29).
De Vos و همكاران مشاهده كردند كه ميزان باروري در ICSI در مواردي كه جهت تزريق از اسپرم با مورفولوژي غيرطبيعي استفاده مي‌شود كمتر از مواردي است كه اسپرم داراي مورفولوژي طبيعي باشد. همچنين درصد حاملگي و لانه گزيني بعد از انتقال جنين‌هاي حاصل از اسپرم غيرطبيعي، به طور چشمگيري كاهش مي‌يابد و تزريق اسپرم غيرطبيعي منجر به توليد جنين با پتانسيل لانه گزيني كمتر مي‌شود(30).
در مطالعه حاضر نيز در 4 موردي كه باروري گزارش شده است بعد از مصرف دارو، در مورفولوژي اسپرم بهبود ايجاد شد و درصد حاملگي نيز نزديك به درصد گزارش شده توسط مطالعات قبلي مي‌باشد. احتمال مي‌رود كه داروي كتوتيفن با برداشتن بافت فيبروز توبولار و افزايش خونرساني به اپيتليوم ژرمينال و در نهايت بهبود مورفولوژي اسپرم منجر به ايجاد حاملگي در اين زوجين شده باشد.
نتايج اين مطالعه نشان مي‌دهد كه مصرف داروي كتوتيفن بعد از 3 ماه علاوه بر بهبود مورفولوژي اسپرم منجر به بهبود بلوغ هسته اسپرم در هر دو گروه مي‌گردد. بدين ترتيب داروي كتوتيفن بر روند اسپرميوژنز تأثير مثبتي داشته و اسپرمها با كيفيت بهتري توليد مي‌شوند؛ البته مصرف این دارو برخلاف گروه اولیگواسپرم منجر به کاهش معنی‌دار درصد اسپرم با کمبود پروتامین در گروه غیراولیگواسپرم گردید که احتمالاً در گروه غیراولیگواسپرم ناباروری بیشتر به دلیل نقص در کیفیت کروماتین اسپرم بوده و تاثیر این دارو در این گروه بر روی فرآیند اسپرمیوژنزمي باشد. در مطالعه‌اي كه توسط Nasr و همكاران انجام يافت رابطه معني‌داري بين كمبود پروتامين و ميزان لقاح پيدا شد(31). همچنين Bartoov و همكاران نشان دادند كه بين طبيعي بودن هسته اسپرم نسبت به مورفولوژي كل اسپرم با ميزان لقاح ارتباط قويتري وجود دارد(32). بنابراين استفاده از روش‌هاي درماني كه باعث بهبود كيفيت كروماتين هسته اسپرم و همچنين مورفولوژي اسپرم مي‌شود در افزايش شانس موفقيت IVF وICSI مؤثر مي‌باشد.
با توجه به نتايج حاصل از اين مطالعه، درمان با كتوتيفن منجر به بهبود كيفيت اسپرم مي‌شود و احتمالاً شانس موفقيت روش‌هاي ART را بالا مي‌برد. همچنين اگرچه استفاده از داروي كتوتيفن در شروع درمان اثرات منفي بر روي پارامترهاي اسپرمي دارد اما به تدريج باعث بهتر شدن كيفيت اسپرم مي‌شود؛ بنابراين مصرف طولاني مدت اين دارو احتمالاٌ مي‌تواند در بهبود پارامترهاي اسپرمي و افزايش شانس باروري مؤثر باشد.

تشكر و قدرداني
بدينوسيله از همكاري متخصصين و پرسنل محترم مركز باروري و ناباروري اصفهان، همكاران گروه علوم تشريح دانشگاه علوم پزشكي اصفهان و همكاري مسئولين پژوهشكده رويان كه زمينه اجراي اين تحقيق را فراهم آوردند تقدير و تشكر مي نماييم. كليه هزينه‌هاي مصرفي و غيرمصرفي اين تحقيق از بودجه پژوهشكده رويان تأمين شده است.

منابع

بالا

چکیده

متن کامل

منابع

1. Jaffe S.B., Jewelewicz R. The basic infertility investigation. Fertil Steril.1991;56(4):599-613.
2. Maseki Y., Miyake K., Mitsuya H., Kitamura H., Yamada K. Mastocytosis occurring in the test- es from patients with idiopathic male infertility. Fertil Steril.1981;36(6):814-7.
3. Meineke V., Frungieri M.B., Jessberger B., Vogt H., Mayerhofer A. Human testicular mast cells contain tryptase: increased mast cell number and altered distribution in the testes of infertile
4. Metcalfe D.D., Baram D., Mekori Y.A. Mast cells. Physiol Rev.1997;77(4):1033-79.
5. Cairns J.A., Walls A.F. Mast cell tryptase stim-ulates the synthesis of type I collagen in human lung fibroblasts.J Clin Invest.1997;99(6):1313-21.
6. Nagai T., Takaba H., Miyake K., Hirabayashi Y., Yamada K. Testicular mast cell heterogeneity in idiopathic male infertility. Fertil Steril.1992;57 (6):1331-6.
7. Apa D.D., Cayan S., Polat A., Akbay E. Mast cells and fibrosis on testicular biopsies in male infertility. Arch Androl.2002;48(5):337-44.
8. Ruoss S.J., Hartmann T., Caughey G.H. Mast cell tryptase is a mitogen for cultured fibroblasts. J Clin Invest.1991;88(2):493-9.
9. Haidl G., Schill W.B. Guidelines for drug treatment of male infertility. Drugs.1991;41(1): 60-8.
10. Schill W.B., Schneider J., Ring J. The use of ketotifen, a mast cell blocker, for treatment of oligoasthenozoospermia.Andrologia.1986;18: 570-3.
11. Yamamoto M., Hibi H., Miyake K. Appear-ance of spermatozoon after administration of mast cell blocker to a patient with azoospermia. Hinyo- kika Kiyo.1994;40(6):541-3.
12. Cayan S., Apa D.D., Akbay E.Effect of fexo-fenadin, a mast cell blocker, in infertile men with significantly increased testicular mast cells. Asia J Androl.2002;4:291-294.
13. World health organization(WHO). Laboratory manual for the examination of human sperm and sperm- cervical mucus interaction. 3th Edition New York, Cambridge university press. Cambri-dge.1992.pp:1-15.
14. Comhaire F., Vermeulen L. Human semen analysis. Hum Reprod.1995;1(4):343-362.
15. Kruger T.F., Acosta A.A., Simmons K.F., Swa-nson R.J., Matta J.F., Oehninger S. Predictive value of abnormal sperm morphology in invitro fertiliza-tion. Fertil Steril.1988;49:112-117.
16. Nasr-Esfahani M.H., Razavi S., Mardani M. Relation between different human sperm nuclear maturity tests and In Vitro Fertilization. J Assist Reprod Genet.2001;18(4):219-25.
17. Hammadeh M.E., Stieber M., Haidl G., Schm-idt W. Association between sperm cell chromatin condensation, morphology based on strict criteria, and fertilization, cleavage and pregnancy rates in an IVF program. Andrologia. 1998;30(1):29-35.
18. Young L.C. The mast cell: origin, morpho- logyand function. Exp Toxico Pathol. 1997;49:409-424.
19. Cincik M., Sezen S.C.The mast cells in semen: their effects on sperm motility. Arch And- rol. 2003;49(4):307-11.
20. Hashimoto J., Nagai T., Takaba H.,Yamamoto M., Miyake K. Increased mast cells in the limiting membrane of seminiferous tubules in testes of pat-ients with idiopathic infertility. Urol Int.1988;43 (3):129-32.
21. Matsuki S., Sasagawa I., Suzuki Y., Yazawa H., Tateno T., Hashimoto T., Nakada T., Saito H., Hiroi M. The use of ebastine, a mast cell blocker, for treatment of oligozoospermia. Arch Androl. 2000;44(2):129-32.
22. Hibi H., Kato K., Mitsui K., Taki T., Yamada Y., Honda N., Fukatsu H., Yamamoto M. The treatment with tranilast, a mast cell blocker, for idiopathic oligozoospermia. Arch Androl.2001; 47(2):107-11.
23. Hibi H., Kato K., Mitsui K., Taki T., Yamada Y., Honda N., Fukatsu H., Yamamoto M. Treat-ment of oligoasthenozoospermia with tranilast, a mast cell blocker, after long-term administration. Arch Androl.2002;48(6):451-9.
24. Akiyama H., Oeda T., Ichikawa T., Ozawa H., Nagai A., Ohmori H. Clinical evalution of Tranil-ast on idiopathic male infertility. Jpn Fertil Steril. 1996;41:54-58.
25. Yamamoto M., Hibi H., Miyake K. New treat-ment of idiopathic severe oligozoospermia with mast cell blocker: results of a single-blind study. Fertil Steril.1995;64(6):1221-3.
26. Sakkas D., Mariethoz E., St John J.C. Abnor-mal sperm parameters in humans are indicative of an abortive apoptotic mechanism linked to the Fas-mediated pathway. Exp Cell Res.1999;251(2) :350-5.
27. Rogers B.J., Bentwood B.J., Van Campen H., Helmbrecht G., Soderdahl D., Hale R.W. Sperm morphology assessment as an indicator of human fertilizing capacity. J Androl.1983;4(2):119-25.
28. Lundin K., Soderlund B., Hamberger L. The relationship between sperm morphology and rates of fertilization, pregnancy and spontaneous abor-tion in an in-vitro fertilization/ intracytoplasmic sperm injection programme. Hum Reprod.1997; 12(12):2676-81.
29. De Vos A., Van De Velde H., Joris H., Verhe-yen G., Devroey P., Van Steirteghem A. Influence of individual sperm morphology on fertilization, embryo morphology, and pregnancy outcome of intracytoplasmic sperm injection. Fertil Steril.2003; 79(1):42-8.
30. Nasr-Esfahani M.H., Razavi S., Mardani M., Tofigh Hesabi S. Effeciency of sil-select and percoll to recover spermatozoa with normal chro-matin and morphology and the effect these param-eters on fertilization, embryo quality and cleavage
31. Bartoov B., Berkovitz A., Eltes F., Kogosows- ki A., Menezo Y., Barak Y. Real-time fine morph-ology of motile human sperm cells is associated with IVF-ICSI outcome. J Androl.2002;23(1):1-8.
32. Jezek D., Banek L., Hittmair A., Pezerovic-Panijan R., Goluza T., Schulze W. Mast cells in testicular biopsies of infertile men with 'mixed atrophy' of seminiferous tubules. Andrologia.1999 ;31(4):203-10.