Journal of Reproduction & Infertility

Journal of Reproduction & Infertility

Infections in Recurrent Miscarriage

Authors
Mohammad Ali Karimzadeh Meybodi 1
Robabeh Taheripanah 2
1 Department of Obstet . and Gynecol . of Shahid Sadughi Medical Science of Yazd, Yazd, Iran
2 Reproductive Biotechnology Research Center, Avicenna Research Institute, ACECR, Tehran, Iran
Abstract
Abortion is one of the prevalent complication in pregnancy and this definition is cerifined to the termination of pregnancy for many reason before 20 week’s gestation based upon the data of the first day of the last noromal mens if this processes happenes three or more it will be reffered to recurrent miscarriege one of the machanisms responsible for abortion is infection and this problem is more important in spontaneous abortion. In this situation, many infections factors are interfering. Most of them are effective only spontaneous abortion but their role on Recurrent abortion aren’t demonstrated one of the most infection disease During pregnancy is Torch Syndrom that leads Pregnancy to Spontaneous abortion. Despite unrepeatedly syndrom but in many cases unfertunately doing Torch lab exam is the first request Now adays many studies that support the role of Mycoplasma hominis, Ureaplasma Urealyticum , Chlamydia trachematis and Syplise with less Importance have affection on spontaneous abortion also many studies have been showed that CMV is left in body and can be isolated from urine, Saliva, and the other liquid. Because there is no treatment in subsequent pregnancy with it’s tratogenic affect can Resulting Recurrent abortion. There are many different diagnostic Methods including microorganism culture, Serological lab with ELISA, PCR etc that it seems PCR is more accurat. So after diagnose the cause of infection patient should be treated completely before Renewed pregnancy.It should be noticed that with the exception of viruses most of microorganisms reply to medical treatment.
Keywords
infections
Recurrent abortion

مقدمه

منظور از سقط، دفع محصولات حاملگی قبل از هفته بیستم حاملگی است (1). البته تعاریف مختلفی در مکاتب دیگر از سقط مطرح شده است. یکی از این موارد Pregnancy Loss است، که زمان دفع جنین را تا هفته 24 و حتی 28 حاملگی هم اطلاع می‌کنند و با چنین توجیهی عنوان Pregnancy Loss صحیح بنظر خواهد رسید و دیگر Abortion صادق نخواهد بود (2). لازم بذکر است که گرچه رخداد سقط خود می‌تواند یک پدیده مفید در جلوگیری از تولد نوزادان ناهنجار و مشکلات دیگر بوده و بالقوه مفید باشد، اما اگر بیش از 2 یا 3 بار متوالی تکرار گردد جنبه پاتولوژیک پیدا نموده و تحت عنوان سقط مکرر Recurrent Pregnancy loss (PRL) نامیده می‌شود و نیازمند بررسی و درمان مناسب خواهد بود. سقط مکرر یکی از مشکلات عمده بیماران است و حدود 1-3/0 درصد از زنان حامله را به خود اختصاص می‌دهد (3).

بررسی و پیگیری علت سقط را معمولاً پس از 3 بار سقط آغاز می‌نمایند ولی در برخی شرایط از جمله بیماری‌های زمینه‌ای، عفونت‌های مزمن، سن بالای زن و ... لازم است حتی پس از 2 بار سقط اقدامات تشخیصی را شروع نمود (3).

اتیولوژی سقط مکرر

اتیولوژی‌های مختلفی برای سقط مکرر مطرح گردیده است. همچنان که در جدول شماره 1 مشاهده می‌گردد، در منابع علمی قبلی زنان و زایمان حدود 5% از موارد را به علل عفونی اختصاص می‌داد. در حالیکه با پیشرفت تکنولوژی و تحقیقات گسترده مشخص گردید که گرچه عوامل عفونی می‌توانند نقشی در بروز سقط منفرد خودبخودی ایفا نمایند. ولی دیگر سهمی را برای آن در بیان علل سقط مکرر قائل نشده‌اند (جدول شماره 2). بهرحال، در بررسی یک بیمار مبتلا به سقط مکرر می‌بایستی تمام بیماری‌های احتمالی را در نظر گرفته و با انجام تست‌های تشخیصی آنها را به تأیید رسانیده و راهکارهای مفید را در درمان آن بکار گرفت.

با توجه به آمار ارائه شده حدود 5% از علل سقط را عوامل عفونی به خود اختصاص می‌دهد. نتایج موجود دخالت ارگانیسم‌های غیر ویروسی را در ایجاد سقط‌های مکرر بعلت ایجاد عفونت مزمن یا راجعه دستگاه تولید مثل مادر تأیید می‌کند. بهرحال به اعتقاد دانشمندان دو دلیل عمده در تأیید برخی ازمیکروارگانیسمها در این موضوع دخالت دارد که عبارتند از رشد همان میکروارگانیسم از محصولات حاملگی بدست آمده از سقط و دیگری بهبود پیش آگهی حاملگی بدنبال درمان خاص آن عفونت است (4). علیرغم در دسترس بودن اطلاعات فوق، هنوز هم می‌بایستی مطالعات گسترده‌تر و دوسوکور (Double blind) با گروه کنترل در این زمینه انجام گیرد تا یافته‌های فوق تأیید شود.

هماهنگونه که ذکر گردید عفونت یکی از علل مؤثر در سقط خودبخودی (Spontaneous Abortion) است. طبق آمار ارائه شده، سقط مکرر ناشی از عفونت از شیوع کمتری برخوردار است و این مسئله که عوامل عفونی می‌تواند یکی از علل RPL باشد مورد بحث است (5). مشاهدات مختلف مؤید آن است که فاکتورهای عفونی و مادری تؤام موجب بروز سقط راجعه می‌شوند. حساسیت سیستم ایمنی مادر به عفونت‌های مزمن نقش مهمی را در بیماران ایفا می‌نماید.

فاکتورهای حساس کننده که اجازه بروز عفونت‌های شدید را می‌دهد از جمله اختلال سیستم ایمنی از شیوع کمی در جمعیت عادی زنان حامله برخوردار است.

فاکتورهای دخیل در بروز سقط (6) عبارت است از:

1- تماس اولیه با میکروارگانیسم در ابتدای حاملگی.

2- توانایی میکروارگانیسم در ایجاد عفونت جفت.

3- ایجاد یک حالت ناقل بنحوی که عامل عفونی از جفت عبور و به جنین منتقل گردد.

4- اختلال در سیستم ایمنی در اثر استفاده از داروهای ایمونوساپرسیو، شیمی درمانی، کورتیکوستروئید یا بیماری ایدز.

یک عامل عفونی برای اینکه بتواند موجب چندین بار سقط گردد باید معیارهای زیر را داشته باشد (7):

1- این ارگانیسمها بایستی برای حداقل یک تا چند سال در بدن وجود داشته باشند، به عبارت دیگر عفونت باید مزمن باشد.

2- کولونیزاسیون میکروب نباید بقدری شدید باشد که مانع تخمک‌گذاری و فعالیت جنسی گردد.

3- ارگانیسم باید بافت‌های حاملگی مانند (دسیدوا، تروفوبلاست، جنین) را درگیر کند و یا به احتمال دیگر باید اثرات سیستمیک زیادی داشته باشد تا بتواند بطور مستقیم بر روی رحم و بافت‌های حاملگی تأثیر بگذارد.

از آنجایی که هیچیک از عوامل عفونی هر سه معیار فوق را ندارند، هیچکدام از آنها نمی‌توانند علت ثابت شده RPL باشند. بنابراین در شرایط عادی و در بررسی‌های ابتدایی لزومی به انجام آزمایشات تشخیصی عفونت وجود ندارد و تنها بایستی آن را به عنوان یک عامل همیشه در نظر داشته و با توجه به احتمال بروز خطر در بیماران این اقدامات برای آنها انجام گیرد. بهرحال گزارشات مختلف در مورد بیماری و شواهد محیطی نشان می‌دهد که چند عامل عفونی مختلف نقش مهمتری را در بروز RPL دارند.

فیزیوپاتولوژی سقط‌های عفونی

سقط عفونی بدلایل مختلف زیر ایجاد می‌شود (3):

تولید مواد توکسیک: وجود باکتری ناشی از عفونت و همچنین تولید اندوتوکسین و اگزوتوکسین میکروارگانیسمها موجب تأثیر سوء روی جنین و جفت شده منجر به مرگ و سقط جنین می‌شود.

ستوکینها: فعال شدن سلول‌های ایمنی و التهابی موجب ترشح سیتوکین‌هایی با قابلیت توکسیک فراوان شده و منجر به آزاد شدن پروستاگلاندینها گردیده و بر روی اندومتر و واحد جفتی‌ـ جنینی موثر است. در این زمینه Soluble Immune Factors مثل سیتوکین‌های التهابی از جمله اینترلوکین 1- بتا، اینترلوکین-6 و TNF- در سلول‌های تروفوبلاست جفت خانم‌هایی که سقط می‌کنند افزایش می‌یابد (8).

تولید مواد متابولیک: میکروارگانیسمها برخی امینها و پروتئازها را تولید می‌کنند که با تأثیر بر روی آمنیون و جفت ایجاد آمنیونیت و التهاب نموده و در نتیجه منجر به پارگی زودرس کیسه آب می‌شوند.

ایمونولوژیک: آنتی‌بادی‌های ایجاد شده بر علیه میکروارگانیسمها با بافت جنین و جفت واکنش متقاطع داشته و با اتصال به آن در روند طبیعی حاملگی تداخل ایجاد می‌کنند.

عفونت جفت: موجب اختلال در واحد جفتی‌ـ جنینی و عدم خونرسانی خوب به پلاسنتا شده و در نهایت منجر به مرگ جنین (fetal death) می‌شود.

اندومتریت: ناشی از عفونت یا ترشح سیتوکینها، تولید محصولات اصلی از اندومتر را مهار نموده و پروتئین‌های لازم جهت لانه‌گزینی مناسب مثل PP14 کاهش می‌یابد. همچنین موجب کاهش بروز رسپتورهای پروژسترون در سطح اندومتر می‌گردد (7). متأسفانه هنوز هم مشاهده می‌شود که بسیاری از همکاران با مواجه شدن با موارد سقط راجعه آزمایشات عفونی را در صدر آزمایشات درخواستی خود قرار می‌دهند، در صورتیکه فقط در برخی شرایط خاص مثل عفونت سیتومگالوویروس است که می‌تواند در سه ماهه اول حاملگی فعال شده و با توجه به تراتوژنیستی بالای خود موجب سقط راجعه شود.

علل میکروبی سقط مکرر

سیفلیس (Syphilis):

تریپونماپالیدوم عامل بیماری سیفلیس است که توانسته‌اند آن را از بافت‌های جنینی و جفتی سقط‌های سه ماهه اول جدا کنند ولی چون شیوع خود بیماری سیفلیس زیاد نیست، بنظر نمی‌رسد که از علل RPL باشد. شواهد زیادی در دست است که نشان می‌دهد اسپیروکت ترپونما تا هفته 18 حاملگی قادر به عبور از سد جفتی نیست (1). بعلاوه سیستم ایمنی نوزاد از هفته 20 حاملگی تکمیل می‌شود و قبل از آن سیستم ایمنی آنقدر قدرت ندارد که پاسخ التهابی شدیدی را ایجاد نماید. در موارد ابتلا به سیفیلیس پس از هفته 20 حاملگی عامل عفونی باعث مرگ جنین می‌شود (6). از طرف دیگر شیوع سیفلیس بخصوص در کشور ما آنقدر کم است که حتی شاید نیازی به انجام آزمایش‌های تشخیصی سیفلیس نباشد. درمان سیفلیس استفاده از پنی‌سیلین واریترومایسین است.

باکتریال واژینوزیس (Bacterial Vaginosis): عفونت‌های باکتریال واژن با تحریک موضعی و تولید آمینها و پروستاگلاندینها دسیدوا را تحریک نموده و موجب بروز عوارضی مثل سقط دیررس، پارگی زودرس کیسه آب، کوریوآمینونیت، اندومتریت پس از زایمان و زایمان زودرس می‌گردند. براحتی می‌توان با انجام کشت‌های میکروبی بیماری را شناسایی و درمان نمود تا از بروز و عوارض آن جلوگیری شود (9). در یک بررسی در بین 500 بیمار مبتلا به سقط راجعه و در افرادی که حداقل یک سقط دیررس داشته‌اند شیوع باکتریال واژینوزیس نسبت به افرادی که سقط زودرس داشته‌اند، دو برابر بوده است (10). با در نظر گرفتن این مسئله که باکتریال واژینوزیس یک بیماری غیر التهابی است، مطالعات نشان داده است که آنتی‌بیوتیک موضعی و واژینال نسبت به مصرف دارو از طریق خوراکی تأثیر کمتری داشته و مؤید آن است که واژینوز باکتریال فقط نشانه‌ای از عفونت واضح دستگاه تولید مثل بوده و محدوده ابتلا آن بیش از تأثیر آنتی‌بیوتیک موضعی است، بحدی که حتی گزارش شده است که آنتی‌فسفولیپید آنتی‌بادیها در حضور عفونتها مثل میکوپلاسما افزایش می‌یابد که می‌تواند خود موجب سقط راجعه شود (11).

کلامیدیا تراکوماتیس (Chlamydia Trachomatis): عفونت مجاری دستگاه تناسلی مؤنث با کلامیدیا تراکوماتیس شایع‌ترین عفونت باکتریال بیماری‌های جنسی در ایالات متحده را تشکیل می‌دهد. از آنجایی که این ارگانیسم باعث عفونت مزمن می‌گردد می‌تواند در بروز RPL نقش داشته باشد (12). انجام آزمایشات سرولوژیکی می‌تواند از نظریه حمایت کند. در یک بررسی نمونه ادرار زنان قبل از هفته 22 حاملگی بوسیله (Polymerase Chain Reaction) PCR، DNA مورد بررسی قرار گرفته و مشخص شد که میزان کلامیدیا مثبت در افراد دچار سقط 3/8% و در گروه کنترل 8/5% بوده است که تفاوت چندانی با هم نداشته است (12). در حالیکه در چند بررسی دیگر که کلامیدیا را توانسته‌اند با روش PCR مشخص کنند، شیوع کلامیدیا در 42/2% گروه سقط کننده مثبت بوده که نسبت به گروه کنترل با اختلاف 01/0P< معنی‌دار است (13). همچنین در بررسی دیگری بر روی 365 بیمار که دارای سابقه بد حاملگی بوده‌اند در مقایسه با افراد گروه کنترل که حاملگی ترم داشته‌اند مشخص گردید که میزان آنتی‌ژن مثبت کلامیدیا که با روش PCR اندازه‌گیری گردیده است 28/2% و با 001/0P< معنی‌دار است (14). پس به نظر می‌رسد کلامیدیا می‌تواند نقش مهمی در این زمینه داشته باشد. در صورتیکه بررسی آزمایشگاهی قابل اطمینان بوده و نتایج منفی کاذب کمتر باشد، شیوع سقط‌های ناشی از کلامیدیا افزایش نشان خواهد داد.

یکی دیگر از مکانیسم‌هایی که در پاتوژنز سقط در کلامیدیا مطرح می‌گردد اندومتریت ناشی از آن است که باعث کاهش تعداد رسپتورهای پروژسترون شده و در نتیجه از کفایت اثر آن می‌کاهد و موجب سقط می‌گردد. درمان کلامیدیا به کمک استفاده از اریترومایسین و یا داکسی سیکلین است. مصرف داکسی سیکلین در طی حاملگی ممنوع بوده و می‌بایست قبل از حاملگی مصرف شود.

میکوپلاسماهومینیس (Mycoplasma Hominis): دو نوع از میکوپلاسماها یعنی میکوپلاسماهومینیس و اوروپلاسما اورولیتیکوم را می‌توان از مجاری تناسلی افراد بالغی که از نظر جنسی فعال هستند جدا نمود. با وجود اینکه واژن و اندوسرویکس از محل‌های شایع کولونیزاسیون این ارگانیسم می‌باشد، کولونیزاسیون عامل عفونی در قسمت‌های فوقانی دستگاه تناسلی هم به تأیید رسیده است (15). در مطالعه دیگری نشان داده شده که تقریباً یک سوم از 104 خانمی که دچار سقط سه ماهه دوم حاملگی شده‌اند از نظر میکوپلاسما مثبت بوده‌اند. Stary-Pedersen و همکارانش اولین افرادی بوده‌اند که ارتباط میکوپلاسما با RPL را با مشاهده 28% کولونیزاسیون اوروپلاسما اورولیتیکوم در اندومتر زنان مبتلا به PRL در مقابل 7% کولونیزاسیون مثبت در افراد گروه کنترل نشان دادند (01/0p<) (16). این در حالیست که میزان کولونیزاسیون اندوسرویکس در هر دو گروه تقریباً یکسان بوده و تفاوت محسوسی نداشته است. آمار ارائه شده نشان می‌دهد که گرچه کولونیزاسیون میکوپلاسما در اندوسرویکس زنان مبتلا به سقط خودبخودی 67%، تهدید به سقط 75% و حاملگی طبیعی 67% است و تفاوت چندانی ندارد، با اینحال سقط راجعه در مواردی اتفاق می‌افتد که اندومتر بیمار درگیر شده باشد (17). افراد با سابقه بد حاملگی از جمله سقط تحت پیگیری به کمک آزمایشات سرولوژی قرار گرفتند. در 27% از موارد lgG به روش ELISA مثبت بوده است که با 001/0P< نسبت به گروه کنترل معنی‌دار بوده است (18).

بررسی‌های مختلفی در مورد اثرات در زنان آنتی‌بیوتیکی بر روی پیش آگهی حاملگی بعدی زنان دارای کشت مثبت میکوپلاسما انجام گرفته است (19). رژیم درمانی داکسی سیکلین قبل از حاملگی میزان سقط را از 96% به 47% می‌رساند، در حالیکه اگر درمان فقط در زنان حاملگی و با اریترومایسین انجام شود سقط را تا 20% کاهش می‌دهد. درمان توأم قبل و حین زایمان هم شیوع سقط را به 20% می‌رساند. پس می‌توان گفت که درمان در حین حاملگی از ارزش بالاتری برخوردار است. در بررسی که توسط Ren انجام گرفته است میزان شیوع اوروپلاسما اورولیتیکوم به روش PCR در حدود 3/33% بوده که نسبت به گروه کنترل با اختلاف 025/0 معنی‌دار خواهد بود (20). یکی از پیشنهادات این است که درمان تتراسیکلین قبل از حاملگی و اریترومایسین حین حاملگی انجام شود. توصیه دیگر اینکه مقداری از نمونه خارج شده در کورتاژ- آندومتر (D&C) به منظور بررسی تشخیص نارسائی فازلوتئال بهتر است جهت کشت میکوپلاسما ارسال نمود.

لیستریامنوسیتوژن (Listeria monocytogen):

باکتری گرم مثبت و استوانه‌ای شکل لیستریامنوسیتوژن یکی از علل شناخته شده ولی ناشایع در سقط زودرس انسان می‌باشد (21). این ارگانیسم تمایل خاص به جفت و جنین دارد و موجب سپتی سمی، پنومونی و مننژیت در نوزادان می‌گردد. مشخص‌ترین تابلوی بالینی آن کوریوآمنیونیت خفیف می‌باشد که موجب زایمان زودرس می‌گردد. این بیماری که معمولاً به شکل اپیدمی وجود دارد در بین بالغین کارگر غیر کشاورز و از طریق محصولات لبنیاتی منتقل می‌گردد. ارگانیسم از طریق انتقال جنسی منتشر شده و به اندوسرویکس و واژن منتقل می‌گردد. به اعتقاد عده‌ای از پزشکان زنان حامله حساسیت خاصی به عفونت لیستریوز دارند که بیشتر در سقط‌های منفرد دیده می‌شود (22). مواردی از لیستریا که باعث سقط خودبخودی سه ماهه اول و دوم شده است، نشان دهنده نقش احتمالی لیستریا در ایجاد RPL می‌باشد. محققین لیستریا را از سرویکس 25 مورد از 34 زنی که دچار RPL شده بودند جدا کردند ولی در هیچیک از 87 بیمار گروه کنترل نتوانستند ارگانیسم را جدا نمایند (23). امروزه بر روی درمان‌هایی از قبیل استفاده از پنی‌سیلین با دوز بالا و یاتری متوپریم‌ـ سولفامتوکسازول تأکید شده است. درمان‌های جایگزین دیگر آمپی سیلین به همراه جنتامایسین است.

عفونت‌های ویروسی (Viral Infection): از عفونت‌های ویروسی می‌توان به سیتومگالوویروس، هرپس سیمپلکس و ویروسی که جدیداً تحقیقات زیادی روی آن انجام گرفته یعنی پاروویروس B19 اشاره نمود. از آنجائی که درمان خاصی برای عفونت‌های ویروسی وجود ندارد مشکلات بیشتری را بدنبال خواهد داشت.

ویروس هرپس سیمپلکس (HSV): شواهد نشان می‌دهد که هرپس سیمپلکس می‌تواند موجب بروز سقط گردد. در دو مطالعه مختلف نقش HSV به اثبات رسیده است (24). یکی اینکه در یک بررسی گذشته‌نگر علائم عفونت HSV در زنانی که سابقه سقط قبلی داشته‌اند، خیلی بیشتر از افرادی بوده که سابقه سقط نداشته‌اند. در بررسی دوم رنگ آمیزی مثبت ایمونوهیستوشیمیایی اندومتر یا پرزهای جفتی زنان مبتلا به RPL از نظر HSV تفاوت آماری مشخصی را نشان نداده‌ است (25). از آنجایی که اندومتر فازلوتئال نسبت به فازفولیکولار در موارد بیشتری از نظر HSV مثبت بوده است، نشان می‌دهد HSV تحت کنترل هورمون‌های بدن فعال می‌شود. در حضور HSV در فازلوتئال، اندومتر کفایت لازم جهت لانه‌گزینی جنین را کسب نخواهد کرد (7). پس بایستی به منظور کشف ارتباط بین عفونت‌های ویروسی و RPL تحقیقات گسترده‌تر طراحی و بیشتر بر روی کشت متمرکز گردد زیرا Ab ضد ویروس‌های CMV و HSV در بسیاری از زنان مثبت است.

سیتومگالوویروس (Cytomegalovirus): CMV یکی از عفونت‌های ویروسی است و این ویروس شایع‌ترین عامل مرگ داخل رحمی جنین می‌باشد و ویروس را می‌توان در ادرار و CSF کشت داد. سرولوژی هم می‌تواند وجود آنتی‌بادیها را نشان دهد. پاسخ ایمنی هومورال و سلولی به CMV در زنان مبتلا به سقط راجعه مورد بررسی قرار گرفته است. میزان Anti CMV-Anti bodies در زنان مبتلا به RPL بطور وضوح نسبت به شوهران خود با زنان گروه کنترل همسن بسیار کمتر است (26). کاهش میزان آنتی‌بادی بر علیه CMV ناشی از ضعف پاسخ Prolifrative Lymphocyte response به CMV در افراد سروپوزیتیو (Seropositive) مبتلا به RSA می‌باشد که نسبت به گروه کنترل بدون سابقه سقط و سروپوزیتیو بسیار ضعیف است و علت آن هنوز روشن نشده است (27). این مسئله از اهمیت بسزائی در افرادی که می‌خواهند تحت عمل لکوسیت‌ ترانسفیوژن ایمونوتراپی قرار بگیرند دارد، زیرا موجب فعال شدن مجدد (Reactivation) ویروس می‌گردد. البته نکته قابل اهمیت دیگر این است که آنتی‌ژنهای CMV بدو دسته تقسیم می‌شوند. یکی از آنها که نقش مهمتری را ایفا می‌کند Late antigen است. که از نیمه دوم حاملگی به بعد تظاهر پیدا می‌کند و به همین علت ممکن است علیرغم ابتلای بیمار تست‌های سرولوژیکی و تعیین آنتی‌ژن د نیمه اول حاملگی منفی باشد (28). این آنتی‌بادی که از نوع IgM بوده و بروش ELISA بررسی می‌گردد در دوران حاملگی از 64/4% به 92% در حین حاملگی می‌رسد (29). IgM در حین حاملگی افزایش می‌یابد و تا حدود 6-9 ماه پس از حاملگی هم بالا خواهد بود و نمی‌توان اختلافی بین عود بیماری از عفونت اولیه قائل شد (30،31).

برخی از شرایط بیمار را مستعد عفونت CMV می‌کند. حاملگی در سن 22 سال یا کمتر، سن بالای 29 سال یا بیشتر وضعیت اقتصادی، سابقه سقط، شغل که بعنوان مثال IgM در پرستارها و تکنیسین‌های آزمایشگاه بالاتر است. از روش‌های مختلف آزمایشگاهی برای تشخیص آنتی‌بادی استفاده می‌کنند. گرچه قابلیت عفونت‌زائی این آنتی‌بادیها تحت تأثیر مواد دترژنت و انجماد کاهش می‌یابد ولی قدرت آنتی‌ژنی آنها تفاوت نمی‌کند. ایمونوبلاتینگ به کمک روش ELISA در عفونت اولیه 2/5 هفته و در عفونت‌های راجعه یک هفته قبل از بروز علائم، بیماری را تشخیص می‌دهد. فعال شدن مجدد بیماری در طی حاملگی باعث افزایش IgG شده و در نوزاد موجب عفونت جنینی می‌شود. فعال شدن مجدد بیماری در حاملگی بعدی با اثرات تراتوژنیک خود موجب بروز سقط می‌گردد و شانس سقط در اینها 3 برابر افزایش می‌یابد.

ویروس پاروویروس (Parvovirus B19): پاروویروس B19 همانند CMV است که بررسی‌های مختلف افزایش سقط را با آن نشان داده است (5). شیوع بیماری تقریباً 1% است (32). نکته قابل ذکر در این بیماری افزایش آنتی‌بادی IgM بر علیه HPB19 با افزایش سن مادر است. در یک بررسی 26% افرادی که سقط داشته‌اند در دهه دوم عمر و 44% در دهه سوم آنتی‌بادی مثبت داشته‌اند تأثیر این ویروس بر روی جنین بروز بیماری هیدروپس فتالیس غیر ایمنی و آنمی است. این ویروس عامل بیماری Erythma Infectiosum است. در سال‌های 1887-1986 پس از افزایش شیوع ناگهانی Erythma Infectiosum، IgG در 17- 26% از زنان 15-34 ساله مثبت بوده است و در ده سال آینده هم احتمال ابتلاء بیشتر شده و 80% زنان حامله در معرض خطر قرار خواهند داشت (34،35).

روش‌های مختلفی برای اندازه‌گیری آنتی‌بادی وجود دارد IgM به روش Capture ELISA (36) در 1/4% از سرم زنان حامله مثبت گزارش شده است در حالیکه با روش In situ Hybridization در هیچ یک از آنها نتیجه مثبت گزارش نشده است. در بررسی دیگری به کمک روش PCR آنتی‌ژن ویروس اندازه‌گیری گردید که در 24/5% از گروه بیمار و 5% از کنترل مثبت بوده و با اختلاف 005/0p< معنی‌دار است. حتی به کمک روش PCR ثابت شده که آنتی‌ژن ویروس در بافت جفت هم وجود دارد (32،37). در یک بررسی دیگر در 81% از بیماران آنتی‌بادی علیه پاروویروس یافت شده است. این عارضه موجب عفونت بدون علامت نوزادان می‌شود. در این نوزادان IgM ابتدا مثبت است و سپس منفی می‌شود (38).

ویروس HIV:

یکی از پاتولوژی‌های مهمی که نقش کمی را در عفونت نشان می‌دهد HIV (ایدز) است (39). افرادی که دچار AIDS و HIV هستند، 3 برابر افراد عادی شانس سقط راجعه دارند. مسائل ایمونولوژیک در این مسئله دخیل بوده و به نظر می‌رسد، اختلال در نسبت فاکتورهای ایمنی باعث تشخیص HLA جنین سمی آلوژنیک شده و علیرغم وجود فاکتورهای ایمنی فعال مادر باعث دفع جنین می‌شود. بررسی بسیاری از موارد سقط در HIV ثابت کرده که عدم تعادل بین فاکتورهای ایمنی باعث از دست رفتن جنین می‌شود. Soluble Immune Factor مثل سیتوکینها از عوامل موثر در سقط مکرر است. سیتوکین‌های التهابی (Inflammatory Cytokine) مثل اینترلوکین 1، اینترلوکین 6 و TNF- را در سلول‌های تروفوبلاست جفت زنان مبتلا به HIV و سالم اندازه‌گیری کردند. این سیتوکین‌های التهابی و m RNA آنها در افراد مبتلا بسیار بالاتر بوده و مؤید همان مطلب فوق است که عدم تعادل فاکتورهای ایمنی موجب دفع ایمنی جنین می‌شود. همچنین افزایش سیتوکین‌های التهابی به جنین منتقل و باعث فعال شدن ژن HIV و همچنین باعث فقدان Immune selection تیموس جنین شده، وی را مستعد ابتلا به عفونت بسیار شدید می‌کند.

نتیجه‌گیری

علل میکروبی زیادی را در مسئله سقط دخیل می‌دانند ولی از آنجائی که هیچیک به تأیید نرسیده الگوریتم خاصی جهت تشخیص نمی‌توان ارائه نمود. بررسی‌های مختلف نتوانسته ارتباط دقیقی بین آنها نشان دهد ولی با این وجود هنوز بسیاری از همکاران در برخورد با یک خانم مبتلا به سقط راجعه TORCH را درخواست می‌کنند و علاوه بر هزینه سنگین، مسائل روانی متعددی را بر بیمار تحمیل می‌کنند. بدین منظور بیماران را براساس میزان خطرات نسبی عفونت به گرو‌ه‌های مختلفی دسته‌بندی کرده‌اند که در جدول شماره 3 آمده است (6).

با توجه به این جدول افرادی که از سلامت کامل برخوردار می‌باشند و معاینه فیزیکی آنها مشکل خاصی ندارد و سابقه بیماری مقاربتی ندارند، نیازی به هیچ تست تشخیصی ندارند. گروه دوم افرادی هستند که سالم بوده ولی سابقه‌ای از بیماری‌های مقاربتی را ذکر می‌کنند. در این افراد بررسی کلامیدیا، گنوره و سیفیلیس ضروری است. گروه سوم افراد دچار اختلال ایمنی (Immuno compromised) هستند که حتماً بایستی کشت ترشحات واژن به منظور کشف HSV، لیستریامنوسیتوژن و احتمالاً CMV انجام شود. همچنین اگر بیمار از نظر توکسوپلاسموز سروپوزیتیو باشد، لازم است محصولات حاملگی از نظر وجود کیست توکسوپلاسما مورد بررسی قرار گیرد. در نهایت با توجه به پیشنهاد Joseph Hill در یکی از کتب منابع علمی، بهتر است بطور تجربی بیماران مبتلا به سقط راجعه که احتمال عوامل عفونی برای آنها مطرح می‌گردد تحت یک دوره درمان تجربی به کمک داکسی سیکلین قبل از حاملگی و اریترومایسین به محض حاملگی قرار گیرند (3،40).

  1. Cunningham. Williams obstetrics. 1997; 20th Edition.
  2. James R.scott, Philip J. Danforth?s obstetrics and Gynecology. 1990;6th Edition.
  3. Kenneth J.R MD. kistner?s Gynecology. Principles and practice. 1990; 6th edition. 1995;330-365.
  4. Byrn FW. Infectious causes of recurrent pregnancy loss. Clin Obstet Gynecol. 1986;29(4):925-40.
  5. simpson JL, Mills JL. Infectious abortions. Hum Reprod. 1996;11(3)668-72.
  6. Paul R. Microbiology relevant to recurrent miscarriadge. Clin Obstet & Gynecol. 1994;37(3):722-729.
  7. Key, Chang. Infertility, evaluation and treatment First Edition. 1995;241-243.
  8. Shearer Wt, Reuben J. Role of placental cytokincs and in Hammotion in vertical Transmission of HIV infection. Acta Paediatr suppi. 1997;421:33-8.
  9. Woodrow N, Lamont RF. Bacterial vaginosis: its importance in obstetrics. Hospital Medicine. 1998;59(6):747-50.
  10. Llahi-Camp JM, Rai R, Ison C, Regan L, Taylor-Robinson D. Association of bacterial vaginosis with a history of second trimester miscarriage. Hum Reprod. 1996;11(7)1575-8.
  11. Viniker DA. Hypothesis on the role of sub-clinical bacteria of the endometrium (bacteria endometrialis) in gynaecological and obstetric enigmas. Hum Reprod Update. 1999;5(4)373-85.
  12. Sozio J, Ness RB. Chlamydial lower genital tracts infection and spontaneous abortion. Infectious Diseases in obstet & Gynesl. 1998;6(1):8-12.
  13. Tayla-Robinson D. Tests for infection with chlamyidia Trachomatis. Int STD AIDS. 1996;7(1):19-25.
  14. Gogate A, Deodhar LP. Detection of Chlamydia trachomatic antigen & toxoplasma gondii (IgM) & Mycoplasma hominis (IgG) antibodies by ELISA in women with bad obstertric history. Indian Journal Med Res. 1994;100:19-22.
  15. Harger JH, Etiology of recurrent pregnancy loss and outcome of subsequent pregnancies. Obstet & Gynecol. 1983;62:574-581.
  16. Stray- Pedersen B. Uterine mycoplasma colonization in reproductive Failure. Am Journal obstet gynecol. 1978;307-332.
  17. Munday PE. Spontangous abortion-an infectious aetiology? Br Journal Obstot Gynecol. 1984;91:1177-1180.
  18. Quinn PA, Shewchuk AB. Efficacy of antibiotic therapy in preventing spontaneous pregnancy lossamong couples colonized with genital mycoplasmas. Am Journal Obstet gynecol. 1983;15:145(2):239-44.
  19. Ren P. Yan X. Detection of Chlamydia trachomatis and Ureaplasma Urealyticum from abortedtissues by polymerase chain reaction technique. 1997;32(4):214-6.
  20. Silver HM. Listeriosis during Pregnancy. (Review). Obstet & Gynecol survey. 1998;53(12)737-40.
  21. Mamganiello D, Yearke RR. A 10- years prospective study o f women with a history of recurrentfetal losses fails to identify listeria monocytogenes in the genital tract. Fertil Steril. 1991;56(4):781-2.
  22. Rappaport F. Genital Listeriosis in mother and Fetus during the first trimester of pregnancy. Casereport. Br Journal Obstet & Gynecol. 1984;91:85-102.
  23. Bojko M. Herpes simplex virus infection in women with previous spontaneous abortion. J Perinat Med. 1988;16:193-196.
  24. Robb JA. Intrauterine latent herpes simplex virus infection. I. Spontanews abortion. Hum Rep. 1986;17:1196-1203.
  25. Rad cliffe JJ, Mart CA. Immunity to cytomegaloviruses in women with unexplained recurrentspontanous abortion. Am Journal Reprod Immunol Microbiol. 1986;12(4):103-5.
  26. Sifakis S, Ergazaki M. Evaluation of Parvo B19, CMV and HPV viruses in human aborted materialusing the polymerase chain reaction technique. Eur Jouranl Obsted Gynecol Reprod Biol 1998;76(2):169-73.
  27. Gartner L. Persistence of IgM antibodies to CMV- induced late antigen in pregnancy andpostpartum. Acta Virol. 1983;27(1):86-8.
  28. Luerti M, Santini A. ELISA antibodies to cytomegalovirus in pregnant patients prevalence in andcorrelation with spontaneous abortion. Biol Res Pregnancy Prinatal. 1983;4(4):181-3.
  29. Szkaradkiewicz A, Pieta P. The diagnostic value of anti-CMV HPV-B19 antiviral antibodiesin studies on causes of recurrent aboirtions. Ginekol Pol. 1997;68(4):181-6.
  30. Sukhikh GT. Diagnostic and prognostic value of specific immune response to Cytomegaloviruses inpregnant women with a history of habitual abortion. Akush Ginekol (Mosk). 1992;(3-7):30-3.
  31. Kinney JS, Anderson IJ. Risk of adverse outcomes of pregnancy after human paruovirus B19 infection. Journal Infect Dis. 1988;157(H):663-7.
  32. Wang R, Relationship between human Parvovirus B19 infection and spontaneous abortion. Chung Hua Fu Chan ko Tsa Chih. 1997;32(9):541-3.
  33. yaegashi N. Prevalence of anti-human Parvivirus antibody in pregnant women. Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi. 1990;42(2):162-6.
  34. Oka H. A study of epidemiology and fetal effects of human parvovirus B19 surg Gynecol Obstet. 1988;163(3):243-50.
  35. cohen BJ. Dtection of parvovirus B19 specific IgM by antibody capture radio immunosassay. Journal virol Metods. 1997;66(1):1-4.
  36. Djuki s. Intra- amniotic Chlamydia trachomatis infection. Gynecol Obstet Invest. 1996;42(2):109-12.
  37. Koch WC, Adler SP. Intrauterine parvovirus B19 infection may cause an asymptomatic or recurrentpostnatal infection. Pediat Infect Dis J. 1993;12(9):747-50.
  38. Weisser M, Rudin C. Does pregnancy influence the course of HIV infection? Evidence from twolarge Swiss cohort studies. Journal Acquir Immun Defic Synd. Hum Retrovirol. 1998;17(5):404-10.
  39. toth A, Lesser ML. Outcom of subsequent pregnancies following antibiotic therapy after primaryor multiple spontaneous aboritous.
Journal of Reproduction & Infertility
Volume 1, Issue 2
Spring 2000
Pages 24-34