Journal of Reproduction & Infertility

Journal of Reproduction & Infertility

Relationship between ovarian volume, BMI and follicular number and clomiphene

Authors
Tahereh Madani 1
Mahnaz Ashrafi 2
Mahnaz Yavangy 3
1 Royan Research Center, Endocrinology & Infertility Department, Tehran, Iran
2 Royan Research Center, Endocrinology & Infertility Department, Tehran, Iran; Department of Obstetrics and Gynecology, Shahid Akbarabadi Hospital, Faculty of Medicine, Iran university of Medical Sciences, Tehran, Iran
3 Hamedan Medical Sciences University, Hamadan, Iran
Abstract
Polycystic ovary syndrome (PCOS) is one of the most common causes of anovulation in women during reproduction years. In this syndrome the first choice for ovulation induction is clomiphene citrate. Approximately 15-25% of patients have been shown to be resistant to even high levels clomiphene and fail to ovulate. To assess the relationship between ovarian unresponsiveness to clomiphene and some clinical and paraclinical factors in PCOS, a prospective, randomized clinical trial was performed on patients referring to the Royan Institute between May 1998 to May 2000. Fifty three PCOS patients with at least 5 successive years of infertility and an age range of 25-35 years were randomly selected. All patients suffered from oligomenorrhea, hirsutism and in all patients baseline concentrations of FSH, LH, testosterone, FBS, fasting insulin, androstandione, 17--hydroxy progesterone and DHEAs were determined. In all patients the body mass index (BMI), ovarian volume and the number of follicles in each ovary were measured. After transvaginal sonography on 3rd day of menstrual cycle, the patients were treated with clomiphene citrate in 2 cycles. In the first cycle 100 mg/day clomiphene citrate was administered from day 5 to day 9 of the cyle and if no response, the second cycle included 150 mg/day clomiphene citrate and the rate of ovulation was studied. With respect to ovulation the patients were divided in 2 groups, group 1 with ovulation and group 2 without ovulation Usingt student test, the two groups were statistically compared. The ovarian volumes were 8.64.3ml (MeanSD) and 8.743.7ml in groups 1 and 2, respectively.The BMI in the 2 groups were 28.03.8 and 29.724.36 (meanSD), respectively. No siginficant difference were observed between the 2 groups in these cases. However, 72.4% of patients in group 1 and 45.8% in group 2 had <10 follicles in each ovary (p<0.05). There results suggest no correlation between ovarian volume or BMI and response to clomiphene. However, our findings are highly suggestive of a correlation between number of primary follicles in each ovary and responsiveness to clomiphene, and thus measurement of primary follicle number in ovaries may be a predictive factor for clomiphene responsiveness.
Keywords
BMI
Clomiphene citrate
Ovarian volume
Polycystic ovary syndrome

مقدمه

تخمدان پلی کیستیک (PCOS) یکی از شایع‌ترین علل عدم تخمک‌گذاری در سنین باروری زنان بوده و حدود 35% از علل ناباروری را در بر می‌گیرد. علائم شایع آن اولیگومنوره و آمنوره و هیرسوتیسم می‌باشد، اندازه تخمدانها 2 تا 5 برابر حد طبیعی بوده و متوسط حجم آن 7-4 سانتی‌متر مکعب می‌باشد (1). تغییرات هورمونی از جمله افزایش آندروژنها (2) و افزایش LH، 17- آلفا هیدروسکی پروژسترون، انسولین و مقاومت به انسولین در این سندرم مشاهده می‌شود (3). کلومید به عنوان یک آنتی‌استروژن ضعیف در درمان این بیماران استفاده می‌گردد. کلومید گیرنده‌های استروژن را اشغال کرد و با حذف اثر مهاری استروژن بر روی هیپوفیز باعث آزاد شدن گونادوتروپینها شده، در نتیجه باعث تخمک‌گذاری می‌گردد (4). حدود 15 تا 25% افراد به کلومید مقاوم بوده، در نتیجه با دوز بالای کلومید نیز تخمک‌گذاری نمی‌کنند (5). روش‌های متعددی از جمله استفاده از لاپاراسکوپی، اشعه لیزر، الکتروکوتر و همچنین تخلیه کیست‌های فولیکولی تخمدان پس از عدم پاسخ به کلومید مطرح می‌باشد (6). استفاده از داروهای دیگر به همراه کلومید از جمله دگزامتازون، بروموکریپتین و گونادوتروپینها مانند HMG نیز پیشنهاد می‌شود (7). مطالعات زیادی برای یافتن علت عدم پاسخ به کلومید صورت گرفته است، در مطالعه Barad و همکاران به این نتیجه رسیدند که رابطه مستقیمی بین حجم تخمدان و تعداد فولیکول اولیه تخمدان با عدم پاسخ به کلومید وجود دارد (8). همچنین مطالعه دیگری نشان داد که هر چه حجم تخمدان و تعداد فولیکول اولیه بیشتر باشد احتمال عدم پاسخ به کلومید بیشتر خواهد بود (9). Lobo و همکارانش مشاهده نمود که پاسخ به کلومید با وزن و چاقی ارتباط داشته ولی هیچ پارامتر کلینیکی را به عنوان پیشگویی کننده برای جواب به کلومید گزارش نکردند (10). بررسی حاضر نیز به منظور یافتن عوامل کلینیکی (وزن بدن و شاخص آن) و پاراکلینیکی (حجم تخمدان و تعداد فولیکول اولیه آن) پیشگویی کننده در بیماران مقاوم به کلومید بوده است تا شاید قبل از شروع درمان با دستیابی به این عوامل افراد مقاوم به کلومید شناسایی گردیده و از اتلاف وقت بیمار جلوگیری و زودتر جهت درمان مناسب اقدام شود.

مواد و روشها

مطالعه‌ای گذشته‌نگر توصیفی‌ـ موردی‌ـ شاهدی از خرداد 1377 تا اردیبهشت 1379 بمدت 2 سال بر روی بیماران مراجعه‌کننده به پژوهشکده رویان انجام شد. در مجموع 53 بیمار جهت بررسی انتخاب شدند. تمامی بیماران دارای حداقل 5 سال سابقه ناباروری بودند. علت ناباروری آنها سندرم تخمدان پلی‌کیستیک بود. (تشخیص PCOS بر مبنای عدم تخمک‌گذاری مزمن، هیپرآندروژنیسم یا هیرسوتیسم، تخمدان‌های پلی‌کیستیک در سونوگرافی ترانس واژینال و غلظت FSH نرمال بود). برای تمامی بیماران در بدو ورود پرسشنامه‌ای تکمیل شد که این پرسشنامه شامل اطلاعات اولیه بیمار شامل سن، وزن، قد، دور کمر و دور باسن بود. حجم تخمدان با استفاده از سونوگرافی ترانس واژینال (Aloka-500,7.5M.H)، در روز سوم قاعدگی اندازه‌گیری شد. همچنین آزمایشات قند خون ناشتا، (FBS)، انسولین ناشتا، FSH، LH، آندروستندیون و تستوسترون نیز انجام گرفت.

اندازه‌گیری حجم تخمدان با سونوگرافی ترانس واژینال در روز سوم قاعدگی به روش زیر انجام شد: ابتدا قطر طولی تخمدان و سپس قطر عرضی و بعد از آن قطر قدامی و خلفی مشخص گردید، از حاصل ضرب اقطار یاد شده در عدد 5/0 حجم تخمدان محاسبه گردید. تعیین تعداد فولیکول‌های هر تخمدان با سونوگرافی ترانس واژینال انجام شد. سپس روزانه 100 میلی گرم کلومید ( 2 قرص 50 میلی گرم، شرکت ایران هورمون) خوراکی از روز 5 سیکل قاعدگی شروع و بمدت 5 روز ادامه یافت. روز 12 سیکل مجدداً سونوگرافی ترانس واژینال جهت بررسی تخمک‌گذاری انجام گرفت. در صورت داشتن فولیکول با قطر 20-18 میلی متر «فولیکول غالب» بیمار جزء گروه پاسخ دهنده به کلومید محسوب و بررسی بر روی اینگونه بیماران خاتمه یافت. با تکرار سونوگرافی در روز 14 سیکل، در صورت عدم رؤیت فولیکول غالب بیمار در روز سوم سیکل بعدی مراجعه و سونوگرافی مجدد برای بیمار انجام شده و روزانه 3 قرص 50 میلی گرمی کلومید با روش قبلی تجویز گردید و طبق روش قبلی رشد فولیکول با سونوگرافی‌های متوالی بررسی گردید. بیماران بر حسب پاسخ به درمان، به دو گروه پاسخ به کلومید و عدم پاسخ تقسیم گردیدند. حجم تخمدان، شاخص توده بدنی «وزن بدن به کیلوگرم تقسیم بر مجذور قد به متر مربع» و تعداد فولیکول در هر تخمدان در دو گروه با استفاده از آزمون «t-student test» مقایسه شد. لازم به ذکر است که آزمایشات انجام شده در هر دو گروه یکسان در نظر گرفته شده بودند.

نتایج

در بررسی نتایج حاصل از 53 بیمار مورد مطالعه 27 نفر (51%) پاسخ به کلومید داشتند (گروه 1). در 26 نفر (49%) پاسخی به دنبال تجویز کلومید مشاهده نشد (گروه 2).

میانگین شاخص توده بدنی در 53 بیمار 12/486/28 و دارای توزیع نرمال بود. شاخص توده بدنی در گروه یک، 8/309/28 و در گروه دو، 36/472/29 بود که تفاوت معنی‌داری بین دو گروه مشاهده نشد (15/0p>). در کل 19% بیماران 25BMI< داشتند، در گروه یک 21 نفر (61/78%) دارای 25BMI> و در گروه دو، 22 نفر (84%) دارای 25MBI> بودند که تفاوت بین دو گروه معنی‌دار نبود.

میانگین حجم تخمدان در 53 بیمار مورد مطالعه 467/8 سانتی‌متر مکعب بود. میانگین حجم در گروه یک، 7/374/8 و در گروه دو 3/460/8 سانتی متر مکعب بود که اختلاف معنی‌داری در دو گروه مشاهده نگردید (7/0P>) (جدول 1).

تعداد فولیکو‌ل در هر تخمدان در دو گروه مقایسه گردید. در گروه یک، 21 نفر (4/72%) در هر تخمدان کمتر از 10 فولیکول داشتند و در گروه دو، 11 نفر (8/45%) در هر تخمدان کمتر از 10 فولیکول داشتند که از نظر آماری اختلاف فوق معنی‌دار می‌باشد (05/0P<) (جدول 2).

بحث

براساس یافته‌های مطالعه اخیر حدود 49% افراد مورد مطالعه مقاوم به کلومید بودند که در مقایسه با مطالعات انجام شده در مراکز دیگر (حدود 25-15%) (5) بسیار بیشتر می‌باشد. این اختلاف احتمالاً ناشی از: اولاً مرکز مورد مطالعه، دارای بیماران ارجاعی از سراسر کشور می‌باشد، ثانیاً کلومید بعنوان یک داروی قابل دسترس برای تمامی بیماران نابارور در مراکز خصوصی و دولتی بوده و بطور غیر اصولی و بی رویه تجویز می‌گردد، در نتیجه بیماران مراجعه کننده چندین سیکل کلومید مصرف کرده‌اند. به منظور استفاده صحیح از کلومید و جلوگیری از مصرف بی‌رویه آن در این مطالعه اختلاف بین افرادی که پاسخگویی و عدم پاسخگویی به کلومید دارند با بررسی عوامل کلینیک (توده بدنی و شاخص آن) و پاراکلینیک (حجم تخمدان و تعداد فولیکول اولیه در هر تخمدان) مورد بررسی قرار گرفت تا با یافتن پارامترهای تعیین کننده، از مصرف نابجا و بی رویه دارو خوداری گردد. مقایسه شاخص توده بدنی در دو گروه (دارای BMI بیشتر و یا کمتر از استاندارد) نشان داد که در پاسخگویی به کلومید اختلاف معنی‌داری در دو گروه وجود ندارد. بطوریکه در مطالعات انجام شده توسط مراکز دیگر نیز به این نکته اشاره شده است (4). گرچه نظر کلی بر این است که کاهش وزن بدن احتمال پاسخگویی را افزایش می‌دهد (11).

میانگین حجم تخمدان، در دور گروه مورد مطالعه، تفاوتی را نشان نمی‌دهد. گرچه مطالعه Takahashi و همکاران رابطه مستقیمی بین حجم تخمدان و تعداد فولیکول اولیه تخمدان با عدم پاسخ به کلومید را نشان می‌دهند (8). ولی مطالعه اخیر فقط از نظر تعداد فولیکول اولیه نشان داد که بین افرادی که به کلومید پاسخ و آنهایی که عدم پاسخ دارند تفاوت معنی‌داری وجود دارد. در مطالعه دیگر تعداد فولیکول اولیه تخمدان را عاملی برای پیشگویی تخمدان به تحریک تخمک‌گذاری در سیکل‌های IVF ذکر نموده‌ است (12). شیوع تخمدان‌های پلی کیستیک در سنین باروری زنان حدود 5% گزارش شده است (7). کلومید به علت ارزانی و قابل دسترس بودن بعنوان اولین درمان، بطور مکرر در این بیماران مورد استفاده قرار می‌گیرد. با در نظر گرفتن مکانیزم اثر کلومیفن بعنوان ترکیب ضد استروژن ضعیف با خواص استروژنی (گیرنده‌های استروژن را اشغال کرده، و با مهار فیدبک هیپوفیز باعث آزاد شدن گونادوترویپنها شده و در نتیجه باعث شروع روند تخمک‌گذاری می‌گردد). بایستی در نظر داشت که تکرار استفاده از این دارو در افراد مقاوم به کلومید نه تنها باعث خستگی بیمار، بلکه منجر به عدم اطمینان او نسبت به درمان و اتلاف وقت و هزینه او خواهد گردید. به منظور استفاده صحیح از کلومید و جلوگیری از مصرف بی‌رویه آن، اختلاف بین افرادی که پاسخگویی و عدم پاسخگویی به کلومید دارند با بررسی عوامل پاراکلینیک و کلینیک مورد مطالعه قرار گرفت تا با یافتن پارامترهای تعیین کننده عدم پاسخگویی، از مصرف نابجا و بی رویه آن خودداری گردد. البته به نظر می‌رسد که برای رسیدن به هدف این بررسی مطالعات بیشتری نیاز باشد.

تشکر و قدردانی

بدینوسیله از مسئولین محترم جهاد دانشگاهی واحد علوم پزشکی ایران که کلیه هزینه‌های این طرح را تأمین نموده‌اند و همچنین از کلیه پرسنل بخش درمان پژوهشکده رویان و سرکار خانم میرقوام الدین که در انجام مراحل مختلف پژوهشی ما را یاری نموده‌اند، تقدیر و قدردانی می‌گردد.

  1. Amma A., Kyai-Mensah., Lintan S. Relationship of ovarian stromal volume to serum androgen concentrations in patients with polycystic ovary syndrome. Hum Reprod. 1998; 13 (6):1437-41
  2. Carmina E., Gonzalez F., Vidali A., et al. The contribution of estrogen and growth factors to increased adrenal androgen secretion in polycystic ovary syndrome.Hum Reprod. 1999; 14:307-11
  3. Fulghesu A.M., Cucinelli F., Pavone V., et al. Changes in luteinizing hormoe and insulin secretion in polycystic ovarian syndrome. Hum. Reprod. 1999; 14:611-7
  4. David V., Polson M.R. Induciton of ovulation with clomiphene citrate in women with polycystic ovary syndrome: The difference between responders and nonresponders. Fertil Steril. 1989;51(1):30-4
  5. Sundus A., watkin K. Ovarian stromal echogenicity in women with clomiphene citrate sensetive and clomiphene citrate resistant ploycystic ovary syndorme. Fertil Steril.1999;71(5): 952-4
  6. Brace R., Carr B.R. Black Well R.E.Text book of Reproductive Medicine, Second Edition, Appleton Lange, USA, pp:571-2
  7. Lena H., Kim,. Insulin sensitizers and polycystic ovary syndrome: can a diabetes medication treat infertility? Fertil Steril. 2000;73(6):1097-9
  8. Takahashi K. Transvaginal ultrasonic assessment of the response to clomiphene citrate in polycystic ovarian syndrome. Fertil Steril.1994; 62:48-53
  9. Amir Lass., Brinsden P. The role of ovarian volume in reproductive medicin. Hum Reprod Update. 1999; 5(3):256-86
  10. Lobo RA. Clinical and laboratory predictors of clomiphene response. Fertil Steril. 1982; 37(2):168-74
  11. Acien P. Insulin, androgens and obesity in women with and without polycystic ovary syndrome: a heterogeneous group of disorders Fertil Steril. 1999; 7(1):32-9
  12. Pellicer A. Evaluation of the ovarian severe in young low responders with normal basal levels of follicle–stimulating hormone using three – demensional ultrasonography. Fertil Steril. 1998; 70(4):671-5
Journal of Reproduction & Infertility
Volume 2, Issue 1
Winter 2001
Pages 63-67