Role of serum ßHCG measurement in prediction of Empty Follicle Syndrome

Ashrafi, Mahnaz; Madani, Tahereh; Ahmady, Jila

Role of serum ßHCG measurement in prediction of Empty Follicle Syndrome

Authors

Mahnaz Ashrafi ¹

Tahereh Madani ²

Jila Ahmady ²

¹ Department of Obstet . and Gynecol Faculty of Medicine, Iran Medical Sciences University, Tehran, Iran; Infertility Research group of Royan Institute, Tehran, Iran

² Infertility Research group of Royan Institute, Tehran, Iran

Abstract

One of important matter in treatment of patients who need in vitro fertilization and embryo transfer to uterus is retrieval of good quality and enough number of oocytes. Unfortunately, in some cases though ovary had good appearance in ultrasound and hormonal aspect, no oocyte was retrieved after HCG injection, which this condition is known as empty follicle syndrome. The aim of this study is to determine the relationship between serum ßHCG and empty follicle syndrome (EFS) in infertile women undergoing ovulation induction. This research was a prospective and case control study over 1009 patients, which 135 patients were omitted due to different reasons and amongst 874 remaining patients, 23.3% had undergone IVF and 76.7% of them had undergone intracytoplasmic sperm injection. All patients with HMG and GnRHa treatment had undergone long protocol. Then the numbers of mature oocytes were assessed during treatment and level of serum ßHCG was measured on time of HCG injection and oocytes retrieval and it was compared with retrieved oocytes. In evaluation of results of this study, no oocytes were found in 34 (3.9%) patients (group I) and less than 50% matured follicles were found in 92 (10.5%) patients (group II) and finally more than 50% matured follicles were found in 748 (85.5%) patient (group III). Mean level of serum ßHCG was (154.6±107) in group I, (141.7±90.4) in group II and (156±56.6) in group III, 36 hours after HCG injection. The results showed no significant difference between βHCG and EFS (P=0.194).

Keywords

BHCG

Empty follicle syndrome

IVF

ovulation induction

مقدمه

در بسیاری از افرادی که به طورطبیعی تخمک‏گذاری داشته‏اند، عدم موفقیت در به دست آوردن تخمک بعد از تحریک تخمدانها (COH) در سیکلهای ART گزارش گردیده است این موارد اولین بار در سال 1986 توسط Coulan و همکارانش شرح داده شد و سندرم فولیکول ‏تهی (EFS) نام گرفت(1). متأسفانه این واقعه در مسیر فولیکولوژنز تخمدانها توسط سونوگرافی و یا اندازه‏گیریهای هورمونی قابل پیش‏بینی نمی‏باشد، زیرا اندازه‏گیری هورمونی و رشد فولیکولها توسط سونوگرافی در این بیماران طبیعی می‏باشند (3-2).

Galache، Ashkenazi، Coulan و همکاران در سال 1986 این وضعیت را به عنوان یک سندرم کلینیکی و عامل ناباروری بیان نمودند (5-4، 1). همچنین Tsuiki و همکارانش در سال 1988 آن را نتیجة احتمالی تحریک تخمک‏گذاری نامناسب خواندند(6).

اگر چه این مشکل نادر بوده ولی به علت اینکه باعث لغو سیکل درمانی می‏گردد برای بیمار و پرسنل درمانی بسیار ناراحت کننده است، در نتیجه مطالعاتی در زمینة نحوة پیش‏بینی و درمان این سندروم، صورت گرفته است. در مطالعه‏ای که توسط Ndukwe و همکارانش در سال 1997 صورت گرفت این سندروم را نتیجه مصرف نامناسب دارو دانسته و اختلالات تخمدانی را رد نموده‏اند (7) و درمان مناسب را تجویز دوز مجوز HCG در سرم بیماران در روز گرفتن تخمک با وجود تزریق دوز لازم 1000 واحد بیان نموده(9-8) و بر خلاف Traiay (1993) و Awonaga (1998) میزان HCG در خون افراد دچار EFS را نرمال گزارش کرده‏اند (11-10). با وجود اظهار نظرهای متفاوت در مورد علل EFS، تقریباً برای درمان آن اکثر محققین موافق برداشت تخمک از یک تخمدان بوده و در صورت نداشتن اووسیت، تزریق دوز مجدد 000/10 واحد HCG را توصیه کرده و مجدداً 36-24 ساعت بعد تخمکها از تخمدان دیگر گرفته شود (15-12، 7). با توجه به مطالعات انجام شده هنوز روش دقیق پیش‏بینی کننده‏ای جهت تشخیص این سندرم مشخص نگردیده است. مطالعه حاضر بر روی 1000 مورد بیمار تحت سیکلهای باروری آزمایشگاهی (IVF) و انتقال جنین (ET) در جهت یافتن رابطه‏ای بین سطح ßHCG خون در روز برداشت تخمک با سندرم فولیکلول تهی EFS انجام شد.

مواد و روشها

این مطالعه بصورت آینده‏نگر و مورد شاهدی بر روی 1009 زن تحت درمان ART در مؤسسةرویان در بخش ناباروری و غدد در سال 1378 انجام شده است. از این تعداد 135 نفر به علت عدم تمایل و همچنین عدم انجام آزمایش اندازه‏گیری HCG از مطالعه حذف گردیدند. درتمام بیماران روش تحریک تخمک‏گذاری یکسان با استفاده از بوسرلین به GnRHa (Suprefact, Hoechst) به صورت زیر جلدی و به میزان μg 500 در روز از نیمه فاز ترشحی سیکل قبل، شروع و با HMG به میزان IU225-150 به صورت روزانه و عضلانی (Pergonal serono، Humegon organon) بعد از مهار تخمدانها تجویز گردید. معاینه و مشاهده تخمدانها توسط سونوگرافی انجام شده و وقتی که حداقل 3 فولیکول با قطر بیش از mm18 مشاهده گردید IU 10000، HCG به صورت عضلانی تزریق گردید. (pregnyle serono, profasi organon). 36 ساعت بعد تخمکها توسط سوزن پانکچر با راهنمایی سونوگرافی واژینال برداشت گردید. درکلیه بیماران βHCG (نوع کیت مصرفی داروسازی-شرکت زعیم دارو) سرم در زمان تزریق HCG و 36 ساعت بعد ßHCG اندازه‏گیری شد، علاوه بر این در طی سیکل نیز تعداد فولیکولهای با قطر بیش از mm16 در هر دو تخمدان ثبت گردیدند. سپس با توجه به تعداد تخمکهای بدست آمده و میزان ßHCG سرم در همان روز، رابطة بین آنها مورد بررسی قرار گرفت.

نتایج

از 1009 بیمار مورد بررسی حدود تعداد874 نفر مطالعه را به پایان رساندند. نمودار 1 فراوانی علل ناباروری در افراد مورد مطالعه را نشان می‏دهد که عامل مردانه با حدود 60 درصد بیشترین عامل شناخته شده است. بعد از برداشت اووسیت در 34 نفر هیچ تخمکی به دست نیامد (9/3%، گروه I)، در 92 بیمار تعداد تخمکهای به دست آمده پایین‏تر از 50% فولیکولهای رشد یافته بود (5/10% ،گروهII) در 748 بیمار تعداد تخمکهای بدست آمده بیش‏از 50% فولیکولهای رشد یافته بود، (5/85% ، گروه سومIII). متوسط سطح ßHCG سرم در گروه I mIU/ml107±

6/154)، گروه دوم 4/90±7/141 و گروه III 6/86

±5/156 بود که در مقایسه نتایج حاصل از سه گروه اختلاف معنی‏داری در میزان سطح سرمی ßHCG در روز برداشت تخمک وجود نداشت (194/0P>). نمودار 2 توزیع گروه سنی بیماران فاقد و دارای تخمک به دنبال سیکل تحریک تخمک‏گذاری (COH) را نشان می‏دهد. از 34 بیماری که هیچ تخمکی نداشتند 10 مورد پاسخدهی تخمدان به گنادوتروپین‏ها وجود داشته و این افراد از نظر سونوگرافی وهورمونی نرمال بودند ولی در 24 نفر در مسیر فولیکولوژنز پاسخ مناسبی از تخمدانها به گنادوتروپین‏ها مشاهده نشده است و تعداد تخمک رشد یافته کمتر از 3 عدد بود، در حالی که 150 نفر از 840 بیمار (8/17%)، که دارای تخمک بالغ بودند نیز تعداد تخمک رشد یافته کمتر از 3 عدد بود که در این مقایسه اختلاف معنی‏داری بین دوگروه مشاهده شد

(0001/0=P، 98/56=X2). از 34 نفر زنانی که تخمک نداشتند 16 نفر مجدداً در سیکل COH قرار گرفتند و از14 نفر آنها تخمک بالغ دریافت گردید.

بحث

در طی یک سیکل طبیعی وقایع سلولی که منتهی به پاره شدن فولیکول و آزاد شدن تخمک می‏گردد کاملاً شناخته شده است، آزاد شدن سریع و زیاد LH نقش عمده و اساسی را در این روند داشته و باعث جدایی اووسیت از دیواره فولیکول و آزاد سازی آن می‏شود. HCG نیز که جانشین LH در طی سیکلهای درمانی می‏باشد نقش مهمی در آزادسازی اووسیت و دست یافتن به آن دارد. از طرفی در طی سیکلهای درمانی مواردی مشاهده می‏شود که در آن بیمار از نظر رشد فولیکولی و میزان هورمون سرمی در حد قابل قبولی قرار دارد ولی متأسفانه مرحلة گرفتن تخمک ناموفق بوده و تخمکی بدست نمی‏آید. این مسئله باعث شده است که اکثر محققین HCG را چه از نظر مقدار، نحوه تزریق و طول مدت استفاده مسئول بدانند. به طوری که Quintans در سال 1998 عامل آن را اشتباه بیماران در چگونگی مصرف HCG ذکر نموده است (9). در تحقیقی که توسط گروه Ndukwe در سال 1997 صورت گرفته علت اصلی سندرم فولیکول تهی را سطح کم HCG سرم در زمان تخمک دانسته است (7). در تحقیقی که در سال 1998 توسط Awonaga صورت گرفته رابطه‏ای بین سطح ßHCG و بروز EFS نیافته و سطح ßHCG خون در زمان برداشت تخمک را نرمال گزارش کرده است (11). در مطالعه حاضر که بر روی بیماران تحت درمان سیکلهای ART (IVF یا ICSI) صورت گرفت، با سه گروه بیمار مواجه شدیم. گروه اول بیماران فاقد تخمک، در گروه دوم که تعداد تخمک بدست آمده بصورت دور از انتظار کمتر از 50% فولیکولهای رشد یافته بود و در این مطالعه تحت عنوان سندرم فولیکول تهی نسبی نامیده شد و گروه سوم که تعداد تخمک بدست آمده متناسب با رشد فولیکولها در تخمدان بودند که تقریباً اکثریت موارد را تشکیل می‏دادند. مقایسه این سه گروه نشان داد هیچ‏گونه تفاوت آماری معنی‏داری بین سطح HCG سرم در آنها وجود نداشت که نشان‏دهندة عدم رابطه سطح HCG خون و بروز سندرم EFS می‏باشد که بر خلاف مطالعة Ndukwe و مطابق یافته‏های Awonga می‏باشد (11، 7). از طرفی در بررسی افرادی که تخمک نداشت در 70% موارد از ابتدا پاسخ‏دهی تخمک به گنادوتروپین‏ها مناسب نبود که معرف تحریک تخمک‏گذاری نامناسب در این افراد است که مشابه نظر Tsuiki و همکاران است که علت EFS را عدم تحریک مناسب می‏دانند(6). از طرفی با توجه به تعریف واقعی EFS که داشتن پاسخ مناسب به تحریک تخمک‏گذاری با سونوگرافی و بررسی هورمونی می‏باشد در حقیقت 10 نفر از 874 نفر بیمار شامل این تعریف می‏گردد در این صورت شیوع نسبی EFS حدود 1/1% می‏باشد. از طرف دیگر 16 مورد بیمارانی که تخمک نداشتند مجدداً تحت درمان قرار گرفته که در 14 مورد تخمک به تعداد کافی بدست آمد که این نشان‏ می‏دهد EFS پدیدة ثابتی نبوده و نمی‏تواند به خودی خود علت ناباروری باشد و این مسئله بر خلاف یافته و نظریات Ashkenazi می‏باشد (4).

درمـجـموع یـافتـه‏هـای ایـن مطـالعه نـشان می‏دهد که:

الف) شیوع EFS حدود 1% موارد تحریک تخمک گذاری و نسبتاً نادر است.

ب) بیشترین علت عدم دستیابی تخمک در زمان تخمک‏گذاری پاسخ نامناسب تخمدان در طی سیکل فولیکولوژنز می‏باشد.

ج)اندازه‏گیری سطح سرمی ßHCG پیشگویی کننده EFS نمی‏باشد.

د) EFS پدیده ثابتی نبوده و در بیمارانی که در یک سیکل این سندروم مشاهده گردد تکرار آن در سیکلهای بعدی حتمی نمی‏باشد.

تشکر و قدردانی

از همکاران محترم رویان بخصوص سرکار خانم تیموری و آقای باغستانی که ما را در اجرای این تحقیق یاری نمودند کمال تشکر و قدردانی به عمل می‏آید.

Coulan C.B., Bustillo M., Schulman J.D. Empty follicle syndrome. Fertil Steril. 1986; 48: 1153- 5.
Ben-Shlomo I., Schiff E., Levran D., et al. Failure of oocyte retrieval during in vitro fertilization: a sporadic event rather than a syndrome. Fertil Steril. 1991; 55: 324- 7.
Korosi T., Bazane K.Z., Bartha C., et al. Empty follicle syndrome as cause of unsuccessful in vitro fertilization. Orv Hetil. 1998; 139(42): 2515- 7.
Ashkenazi J., Feldberg D., Shelef M. et al. Empty follicle syndrome: an entity in the etiology of infertility of unknown origin or a phenomenon associated with purified follicle stimulating hormone therapy. Fertil Steril. 1987; 48: 152- 4.
Galache Vega P., Garcia Martinez M., Santos Halis Cak R., et al. The empty follicle syndrome: a biological reality (Spanish). Gynecologic Y Obstetricia de Mexico. 1989; 157: 260- 2.
Tsuiki A., Rose B.I., Hung T.T. Steroid profiles of follicular fluids from a patient with the empty follicle syndrome. Fertil Steril. 1988; 49: 104- 7.
Ndukwe G., Thornton S. Curing empty follicle syndrome. Hum Reprod. 1997; 12(1): 21- 3.
Zegers-Hochschid F., Fenandez E. The empty follicle syndrome a pharmaceutical industry syndrome. Hum Reprod. 1995; 140(9): 2262- 5.
Quintans C.J., Donaldosn M.J., Blanco L.A., et al. Empty follicle syndrome due to human errors: its occurrence in an in vitro fertilization program. Hum Reprod. 1998; 13(10): 2703- 5.
Traina V., Boyer P. Failed oocyte retrieval in in vitro fertilization with documented positive serum beta-human chronic gonadotropin (HCG) concentration on day HCG+ 1. Hum Reprod. 1993; 8(11): 1854- 5.
Awonuga A., Govindhai J., Zierke S., et al. Continuing the debate on empty follicle syndrome: can it be associated with normal bioavailability of beta-human chronic gonadotropin on the day of oocyte recovery? Hum Reprod. 1998; 13(5): 1281- 4.