Comparing the effect of low dose HMG plus metformin and low dose HMG in PCOS patients resistant to Clomiphene citrate

Nazari, Tahereh; Haji Ahmadi, Mahmoud; Zeinalzadeh, Mahtab; Esmaeilzadeh, Sedigheh; Gholizadeh, Maryam; Baleggi, Mehrangiz

Comparing the effect of low dose HMG plus metformin and low dose HMG in PCOS patients resistant to Clomiphene citrate

Authors

Tahereh Nazari ¹

Mahmoud Haji Ahmadi ¹

Mahtab Zeinalzadeh ¹

Sedigheh Esmaeilzadeh ²

Maryam Gholizadeh ¹

Mehrangiz Baleggi ³

¹ Department of Obstet . and Gynecol Fateme Zahra Infertility Center, Shahid Yahyanejad Hospital, Babol University of Medical Science, Babol, Iran

² Department of Social Medicine, Faculty of Medicine, Babol University of Medical Science & Health Services, Babol, Iran

³ Babol University of Medical Sciences, Babol, Iran

Abstract

Polycystic ovary syndrome (PCO) is the most common problem among ovarian dysfunctions that accompany infertility and ovulation problem. The prevalence of ovulation dysfunction is reported as high as 40% in general population. The first step in management of PCO is weight reduction and then drug therapy. Clomiphen citrate is the first choice for ovulation induction. Considering the resistance of some patients to this drug, other methods have been also employed. This study evaluated whether metformin had beneficial effect in clomiphen resistant patients with polycystic ovarian syndrome in an infertility clinic or not. Thirty-four patients resistant to clomiphene were randomly divided in to 2 groups. One group was treated with metformin plus HMG (group A) and the other with HMG alone (group B). Hormonal assessment and GTT were performed before administration of 1500 g of metformin (500mg three times daily). HMG was injected the next month. The response was assessed by the restoration of follicle growth (16-18mm) and pregnancy rate. The findings were analyzed by T-test and Chi-Square. In the first group, we had 2.4±1.9 adequate follicle response in each patient. In the second group we had 1.3±1.4 adequate follicle responses. For the first group the number of HMG was 6.2±1.4 while for the second group it was 6.1±1. In the first group (P=0.17) the stimulation length was 10.5±1.4 days (P=0.77), and in the second group, it was 10±1.4 days. There was no significant difference in length of stimulation and total HMG received among the two groups. For the first group, the pregnancy rate was 29.4% and in the second groups, the rate appeared to be 11.8% (P=0.199), the difference was not statistically significant. In the first group, there were four patients with hyperinsulinemia, all of them had follicle growth. But in the second group, there were five patients with hyperinsulinemia but only one of them had follicle response. Metformin is not always beneficial when given to clomiphene-resistant infertile women with PCO in clinical practice. We recommend that the use of metformin in PCO patients with hyperinsulinemia.

Keywords

Human menopausal genadotropin

Metformin

ovulation induction

polycystic ovary

مقدمه

بیماری تخمدان پلی‌کیستیک یکی از بیماری‌های شایع است که با عدم تخمک‌گذاری و هیرسوتیسم و اختلال قاعدگی همراه می‌باشد(2-1). شیوع اختلال تخمک‌گذاری در جمعیت عمومی 40-30% است(3) و میزان شیوع آن در دوره قبل از یائسگی 10-5% می‌باشد(4-2). اولین قدم در درمان PCOS کاهش وزن و پس از آن درمان داروئی است(3). کلومیفن سیترات اولین دارو برای القای تخمک‌گذاری در این بیماران است. در بیماران دچار هیپرآندروژنمی که اضافه وزن زیادی دارند احتمال عدم پاسخ به کلومیفن وجود دارد. دلائل شکست درمان، افزایش LH در مرحله فولیکولی و اختلالات ناشی از افزایش بی‌موقع LH و غلظت بیش از حد آندروژنها و هیپرانسولینمی است(2). اگر بیمار با دوز حداکثر mg150 کلومیفن تخمک‌گذاری نکند و یا پس از 6 ماه درمان با کلومیفن در غیاب علل دیگر ناباروری، پاسخ مناسب دیده نشود از روشهای دیگر تحریک تخمک‌گذاری استفاده می‌کنند(1). افزودن دگزامتازون و القای تخمک‌گذاری با کمک HMG و GnRH از روشهای دیگر درمان بیماران می‌باشد که هر کدام از این روشها مزایا و معایبی دارد(1). مقاومت به انسولین در ایجاداین سندرم نقش مهمی بازی می‌کند(5). از نظر تئوری، درمان مقاومت به انسولین یکی از راههای درمان این بیماران است؛ بنابراین داروهائی مانند متفورمین و تروگلیتازون کمک‌کننده می‌باشد. گزارشات متعددی در مورد اثرات مفید متفورمین(6) و تروگلیتازون(7) در زنان مبتلا به PCOS گزارش شده است. متفورمین با افزایش حساسیت به انسولین و کاهش قابل توجه گلیکونئوژنز و کاهش میزان پایه و تحریک‌شده LH و غلظت تستوسترون آزاد، موجب اصلاح و بهبود اصلاح تخمک‌گذاری می‌گردد. درمان با کلومیفن بدلیل افزایش احتمال سرطان تخمدان(8)، در تعدادی از بیماران مبتلا به PCOS که به درمان جواب نمی‌دهند باید به حداقل رسانده شود(9). درمان با متفورمین می‌تواند تاثیر کلومیفن را افزایش داده و تعداد سیکل‌های درمان را کاهش دهد.

استفاده از HMG در تحریک تخمک‌گذاری کمک‌کننده می‌باشد؛ ولی بدلیل عوارض جانبی دوز معمول HMG (تحریک بیش از حد تخمدان و چند قلوئی) با استفاده از دوز پائین HMG می‌توان عوارض آن را کاهش داد(10). این مطالعه به منظور استفاده از اثرات مفید متفورمین مانند کاهش سیکل ناموفق و کاهش حساسیت به گنادوتروپین، عدم تحریک بیش از حد تخمدان و چند قلوئی در بیماران PCOS مقاوم به کلومیفن انجام شد.

مواد و روشها

این مطالعه کارآزمائی بالینی روی تعدادی از خانمهای نابارور مراجعه‌کننده به مرکز ناباروری فاطمه الزهراء(س) بابل در طی یکسال (1380)، با محدودة سنی 34-19 انجام شد. از 300 خانم نابارور مبتلا به PCOS، 34 نفر از بیماران مقاوم به درمان با کلومیفن (بیماران فاقد تخمک‌گذاری با دوز mg100 و حداکثر mg150 در سیکل بعدی تخمک‌گذاری) وارد مطالعه شدند. کسانی که دارای مشکل ناباروری ناشی از فاکتور لوله‌ای، مردانه یا علل دیگر ناباروری بودند از مطالعه خارج گردیدند. ناباروری اولیه به مواردی اطلاق می‌شود که بیمار تا به حال حاملگی نداشته و از ابتدا دچار ناباروری بوده است. در صورتیکه ناباروری ثانویه هنگامی است که فرد قبلاً حاملگی داشته و سپس دچار ناباروری شده است. 34 بیمار به طور تصادفی یک درمیان به دو گروه مساوی 17 نفری تقسیم شدند. معیارهای ورود، الیگومنوره مزمن (طول سیکل بیشتر از 40 روز برای مدت 6 ماه) یا آمنوره (قطع کامل قاعدگی بیش از 6 ماه) و اثبات عدم تخمک‌گذاری (با استفاده از سونوگرافی) با دوز حداکثر mg150 کلومیفن بمدت 5 روز در فاز فولیکولی بود.

در روز سوم قاعدگی آزمایشات LH و FSH با استفاده از کیت (RADIM-ITALY)، انسولین با استفاده از کیت DRG–USA)) و تست تحمل گلوکز (GTT) (کیت پارس آزمون) انجام شد. در تمامی بیماران برای شروع سیکل، با تجویز mg10 مدروکسی- پروژسترون بمدت 10 روز، خونریزی ایجاد شد. در گروه A از روز سوم سیکل mg500 متفورمین سه بار در روز (برای کاهش عوارض، شروع روزانه یک عدد قرص با غذای اصلی سپس دو بار و نهایتاً سه بار در روز) تجویز گردید. در سیکل بعدی از روز سوم قاعدگی بعد از انجام سونوگرافی واژینال (Fokuda Danshi-Japan) با پروب MH5 در صورتیکه ضخامت اندومتر کمتر از mm5 و قطر فولیکول تخمدان بیش از mm14 بود علاوه بر متفورمین، HMG (Merional Suissmedic-Swiss) یک دوم (نصف) آمپول معادل IU5/37 برای 6 روز تجویز گردید. برای گروه B از روز سوم سیکل، روزانه نصف آمپول HMG برای مدت 6 روز تجویز شد. برای هر دو گروه در روز نهم سیکل مجدداً سونوگرافی انجام شد. در صورتیکه قطر فولیکول mm8 یا کمتر بود آمپول HMG یک عدد روزانه برای 4 روز تجویز گردید و اگر قطر فولیکول بیشتر از mm8 بود نصف آمپول تجویز می‌گردید تا قطر فولیکول به mm18-16 برسد. در این زمان آمپول HCG (Organon) IU5000 جهت ایجاد حداکثر LH تجویز و 36 ساعت بعد IUI انجام شد. در صورت مشاهدة 4 فولیکول یا بیشتر با قطر بیش از mm16، HCG تزریق نمی‌شد. در صورت به تأخیر افتادن سیکل قاعدگی به مدت 2 روز، یا مثبت‌بودن تست β HCG در هفته 5 و سونوگرافی واژینال و دیدن ساک، حاملگی تأیید می‌گردید. داده‌ها با استفاده از نرم‌افزار آماری SPSS و آزمونهای آماری Chi-Square و T-test مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفت و 05/0P< معنی‌دار تلقی شد.

نتایج

از 34 خانم نابارور مبتلا به PCOS مقاوم به کلومیفن، 32 نفر مبتلا به ناباروری اولیه بودند و 12 نفر ناباروری ثانویه داشتند. میانگین سن در گروه A (دریافت‌کننده متفورمین همراه با HMG با دوز پایین) 15/3±94/24 و در گروه B دریافت‌کننده HMG با دوز پایین 70/4±4/26 بود. در همه بیماران، یافته‌های سونوگرافی PCOS را تأیید نمود. 24 نفر (6/70%) دچار چاقی و الیگومنوره بودند.

6 نفر (7/11%) آمنوره داشتند. 3 بیمار (8/8%) دارای سیکل نامنظم بودند. هیرسوتیسم در 27 بیمار (4/79%) وجود داشت. تست تحمل گلوکز در یک مورد (9/2%) مختل بود. در گروه A، 5 مورد (4/29%) و در گروهB 2 مورد (8/11%) بارداری دیده شد؛ که این اختلاف از نظر آماری معنی‌دار نبود(جدول شماره 1). در گروه A 4 مورد (5/23%) و در گروه B 5 مورد (4/29%) مقاومت به انسولین داشتند که از این تعداد در گروه A در تمامی موارد و در گروه B در یک مورد رشد فولیکول مناسب دیده شد. همچنین در گروه A به علت رشد نامناسب فولیکول بعد از روز نهم تنها 4 نفر (2/41%)، آمپول HMG با دوز یک آمپول بمدت 4 روز دریافت نمودند؛ در حالیکه در گروه B 8 نفر به دلیل رشد نامناسب فولیکول نیاز به یک آمپول HMG برای 4 روز داشتند. دو گروه از نظر تعداد آمپول مصرفی و میزان روزهای تحریک تفاوت معنی‌داری نداشتند(جدول شماره 2). در 5 بیمار از گروه A و 4 بیمار از گروه B مقاومت به انسولین وجود داشت.

در هر5 بیمار گروه A، رشد فولیکولی مناسب مشاهده شد و در گروه B از 4 بیمار مقاوم به انسولین فقط در یک نفر رشد فولیکولی مناسب مشاهده گردید.

بحث

براساس نتایج این مطالعه، در همه بیماران مبتلا به PCOS مقاوم به کلومیفن نمی‌توان از متفورمین استفاده کرد؛ ولی در بیمارانی که مقاومت به انسولین دارند و خواهان باروری هستند می‌توان نتایج درمان را با متفورمین مؤثرتر نمود. براساس این نتایج ابتدا این بیماران باید از نظر قند خون کنترل شوند. در صورت طبیعی بودن قند و سطح انسولین، اضافه‌کردن متفورمین نتیجه خوبی همراه ندارد. با توجه به مطالعة Sturrocer در بیماران مبتلا به PCOS استفاده از متفورمین در تمام بیماران باعث افزایش تخمک‌گذاری نمی‌شود(11). در مطالعة Nestler نیز یک سوم بیماران با متفورمین خودبخود حاملگی داشتند؛ در صورتیکه در بیماران تحت درمان با دارو نما 4% حاملگی ایجاد شد. استفاده از متفورمین به مدت 7 هفته باعث 75% افزایش در تخمک‌گذاری شده است؛ که اثر مصرف متفورمین را بمدت طولانی نشان می‌دهد(12).

مطالعة Deleov نیز نشان داد که رشد فولیکولی مناسب در گروه دریافت‌کننده متفورمین بیشتر می‌باشد(13). همچنین در مطالعه Vandermolen متفورمین بطور مشخصی میزان تخمک‌گذاری را افزایش داد(14). در مطالعه زینال‌زاده و همکاران تعداد فولیکولهای با رشد مناسب در گروه دریافت‌کننده متفورمین همراه با HMG بیشتر از گروه دریافت‌کننده HMG (48 فولیکول در مقابل 21) بوده است(15). Seale نشان داد متفورمین در بازگشت سیکل قاعدگی و حاملگی در بیماران مبتلا به PCOS مقاوم به انسولین نتیجه بخش می‌باشد. همچنین این مطالعه نشان داد که متفورمین از طریق افزایش حساسیت به انسولین در بیماران PCOS مقاوم به کلومیفن قادر به اصلاح رشد فولیکولی می‌باشد(16).

در مطالعه دیگری، Yarali بمدت 6 هفته از متفورمین استفاده کرد. مشخص گردید که متفورمین اثری روی تخمک‌گذاری بیماران با قند طبیعی ندارد و همچنین اثری روی درمان با FSH نیز نداشته است(17).

در این مطالعه در تمام بیماران دچار PCOS استفاده از متفورمین باعث افزایش تخمک‌گذاری نشده است. این مطالعه در بیمارانی انجام شد که تمایل به بارداری داشتند.

همچنین میزان تخمک‌گذاری، میزان حاملگی و تعداد فولیکول تفاوتی در بیماران بدون مصرف متفورمین و با متفورمین نداشته و میزان گنادوتروپین مصرفی کاهش پیدا نکرد. در مطالعه Yarali هم که بیماران آنها بمدت 6 هفته متفورمین مصرف کردند، درآن دسته از بیمارانی که مقاوم به کلومیفن بودند، ولی تست تحمل گلوکز طبیعی داشتند، اثر مثبتی روی تخمک‌گذاری مشاهده نشد(17). در بیماران این مطالعه 33 نفر تست تحمل گلوکز طبیعی داشتند و فقط یک بیمار تست تحمل گلوکز غیر طبیعی داشت که می‌توان علت عدم پاسخ به متفورمین را به دلیل طبیعی‌بودن قند دانست.

در این مطالعه 4 بیمار در گروه درمان متفورمین همراه با HMG، مقاومت به انسولین داشتند که در تمامی موارد، رشد فولیکولی مناسب دیده شد. ولی در گروه B از 5 نفر، تنها در یک مورد رشد فولیکولی وجود داشت؛ که می‌تواند اثر متفورمین را در بیماران هیپرانسولینمی نشان دهد. در این دسته از بیماران بهتر است از متفورمین استفاده شود. نتایج مطالعه ما نشان می‌دهد که در استفاده از متفورمین در بیماران مبتلا به PCOS باید دقت نمود و همچنین نشان می‌دهد که متفورمین برای همه بیماران مبتلا به PCOS، مفید نمی‌باشد. بنابراین توصیه می‌گردد ضمن مطالعه گسترده‌تر بر روی تعداد نمونه بیشتر، از متفورمین در بیماران هیپرانسولینمی مقاوم به درمان با کلومیفن استفاده گردد.

تشکر و قدردانی

بدینوسیله از همکاران گرامی مرکز ناباروری حضرت فاطمه‌الزهرا(س) شهرستان بابل سرکار خانم غفرانی، سلیمانی، دکتر علی بیژنی و همچنین دوستان گرامی در مؤسسه فرهنگی مهرآوران، تقدیر و تشکر به عمل می‌آید.

Speroff L., Glass R.H., Kase N.G. Clinical Gynecology Endocrinology and Infertility. 6th Edition, Lippincott Williams & Wilkins. 1999;PP:487-513.
Ryan K.J., Berkwits R.S., Barbieri R.L., DunaifA. Kistners Gynecology & Womens Health. 7th Edition, A Times Miror Co. 1999;PP:443-462.
Berek J.S., Adashi E.Y., Hillard P.A. Novaks Gynecology. 13th Edition, Baltimore Williams & Wilkins. 2002; PP:876.
Martens J.W., Geller D.H., Arlt W. Enzimatic activties of P450c 17 stably expressed in fibroblasts form patients with the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(11): 4338-46.
Luboureau S., Barbosa S., Rodin P., Rohmer V. Polycistic ovary syndrome. Fertil Steril. 1999;72(72):282-5.
Velazques E.M., Mendoza S.T., Sosa F., Glueck C.J. Metformin therapy in polycystic ovary syndrome reduces hyperinsulinemia, insulin resistance, hyperandrogenemia and systolic blood pressure, while facilitating normal menses and pregnancy. Metabol Clin Exp. 1994;(43):647-654.
Dunaif A., Scott D., Finegood D., Quintana B., Whitcomb R. The insulin sensitising agent troglitazone improves metabolic and reproductive abnormalities in the polycystic ovarian syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81: 3299-3306.
Rossing M.A., Daling J.R., Weiss N.S., Moore D.E., Self S.G. Ovarian tumours in a cohort of infertile women. N Engl J Med. 1994;331:771-776.
Lobo R.A., Gysler M., March C.M., Goebelsmann U., Mishel D.R. Clinical and laboratory predictors of clomiphene response. Fertil Steril. 1982;37:168-174.
Roy M.B., HomBurc B.S. Polycysticovary syndrome. Martin Dunitz LTD. 2001;P:12.
Sturrock N.D., Lannon B., Fay T.N. Metformin dose not enhance ovulation induction in clomiphene resistant polycystic ovary syndrome in clinical practice. Br J Clin Pharmacol. 2002;53(5): 469-73.
Nestler J.E., Jakubowicz D.J., Evans W.S., Pasquali R. Effects of metformin on spontaneous and clomiphene-induced ovulation in the polycystic ovary syndrome. Diabetologia. 1998;338:1876-1880.
DeLoe V., La Marca A., Ditto A., Morgante G., Cianic A. Effect polycystic ovary syndrome. Fetil Steril. 1999;72(72): 282-5.
Vandermolen D.T., Ratts V.S., Evans W.S. Metformin increases the ovulatory rate and pregnancy rate from clomiphene citrat alone. Fertil Stril. 2001;75(2):310-5.
زینال‌زاده مهتاب، آل‌یاسین اشرف، آقاحسینی مرضیه. موفقیت حاملگی بدنبال مصرف متفورمین در بیماران با سندرم تخمدان پلی‌کیستیک تحت درمان با ART. مجله باروری و ناباروری. 1381، سال سوم، شماره 10، 24-19.
Seale F.G., Robinson R.D., Neal G.S. Association of metformin and pregnancy in the polycistic ovary syndrome a report of the three cases. J Repred Med. 2000;45(6):507-10.
Yarali H., Yildyz B.O., Demirol A. Co-administration of metformin during FSH treatment in patients with clomiphenecitrate-resistant PCOS. Hum Reprod. 2002;17(9):2481-2.