Journal of Reproduction & Infertility

Journal of Reproduction & Infertility

Embryo reduction in multiple pregnancies

Authors
Seyyed Mehdi Ahmadi 1
Mohammad Mehdi Akhondi 2
Zohreh Behjati Ardakani 3
1 Isfahan Fertility and Infertility Center, Isfahan, Iran
2 Reproductive Biotechnology Research Center, Avicenna Research Institute, ACECR, Tehran, Iran
3 Avicenna Infertility Clinic, Avicenna Research Institute (ACECR), Tehran, Iran
Abstract
By the means of assisted reproductive technologies (ART), such as in vitro fertilization (IVF) and intracyctoplasmic sperm injection techniques (ICSI), more than one million infants have been born throughout the world. One of the interesting happenings in infertility treatment pro-cedures, that needs to be addressed, is the occurrence of multiple pregnancies which is usually seen following the use of ovary stimulating medications, embryo hatching and transference of a high number of embryos for higher success rates. For reducing the chances of this problem and preventing subsequent complications during pregnancy, embryo reduction is employed for two purposes: 1. Embryo reduction in triple or higher pregnancies, for the prevention of fetal and maternal complications and 2. Selective embryo reduction in cases where one or more fetuses have malformations or chromosomal defects. Embryo reduction methods: Dilatation of cervix and suction of one or more fetuses, via transvaginal route, by the help of sonography and trans-abdominally by the use of sonography. Although medical doctors might not be eager enough to know about embryo reduction in multiple pregnancies, but they have to know about the pro-cedures and be prepared for medical interventions in emergencies, based on ethical and legal principles or on the request of patients. The first step, especially in infertility clinics, is reducing the chances or preventing the occurrence of these instances. Although selective reduction of embryos is ethically and legally accepted, but before any moves taken, offering infertility coun-seling is essential and it should include the expression of the risks of multiple pregnancies and ethical issues in embryo reduction before the transference of embryo(s) to the uterus, as lack of information on these subjects may lead to more problems afterwards. This study reviews the medical and ethical aspects of the issue and also introduces embryo reduction techniques in multiple pregnancies,in methods employing ovarian stimulating medications and in in vitro fer-tilization techniques. This method of embryo reduction, will reduce the risks of abortion, pre-mature births, birth of malformed children and fetal demise,otherwise these would be the case if measures are not taken to correct the problem.
Keywords
Assisted Reproductive Techniques
Chromosomal defect
Embryo reduction
Multiple pregnancies
Trans
Abdominal
Transvaginal

مقدمه

مباحث اخلاقی پیرامون به کارگیری تکنیک‌های لقاح خارج رحمی بسیار پیچیده و منحصر به فرد است و در این ارتباط مباحث موضوعی اخلاقی و شرعی (4-1) کاهش انتخابی جنینها پس از جایگزینی در رحم از غامض‌ترین این موارد است. کاهش انتخابی جنین، حذف یک و یا تعداد بیشتری جنین در بارداری چندقلویی (بیش از 2) و در سه ماهه اول بارداری یا اوایل ماه چهارم بارداری است؛ تا با این اقدام شانس زنده ماندن جنین یا جنین‌های باقیمانده و کاهش از بین رفتن و مردن جنینهای جایگزین شده را فراهم آورده و شانس تولد نوزاد حاصل از این بارداری را به دنبال داشته باشد. موارد اخلاقی و شرعی (6-5) مربوط به کاهش و حذف جنین‌ها در حاملگی‌های چندقلو، متفاوت با موضوع سقط جنین است(8-7). پزشکان درگیر باید از مباحث پزشکی و اخلاقی این مشکل پیچیده مطلع باشند و هرگونه درخواست بیمار و فرد مبتلا را براساس تعهدات پزشکی و اخلاقی خود پاسخگو باشند(9).

حاملگی چندقلویی همیشه به عنوان یک مشکل پزشکی مطرح بوده است. مخصوصاً در دهه‌های اخیر، با افزایش استفاده از داروهای محرک تخمک‌گذاری (11-10) و همچنین به کارگیری روش‌های متنوع درمانی لقاح خارج رحمی شامل IUI ، IVF ، GIFT ، ZIFT و ICSI که برای زوج‌های نابارور به کار گرفته می‌شود، خطر ایجاد بارداری‌های چندقلویی، افزایش یافته است (19-12،1). هزاران زوجی که تاکنون قادر به داشتن فرزند نبوده‌اند، از طریق روش‌های جدید کمک باروری (ART) امکان بارداری یافته‌اند، ولی متقابلاً این درمانها منجر به بارداری‌‌های چندقلویی یعنی بیش از 2 جنین گردیده است، که در نتیجه زوج را با مشکلات جدی مواجه می‌سازد (20). آنچه از نظر علمی مهم و کاملاً پذیرفته شده است، آن است که بارداری‌های چندقلویی مشکلات و حتی مرگ جنین و جنینها در رحم و یا حتی به طور همزمان مرگ مادر را افزایش می‌دهند (23-21). اگرچه پیشرفت علم پزشکی تا حدودی توانسته است در کاهش خطر موفق باشد؛ ولی هنوز این خطر قابل توجه است. معمولاً برخی از این بارداری‌های چندقلویی به صورت ناخواسته و علیرغم توجه دقیق و با داشتن علم، مهارت و استفاده از تکنولوژی اتفاق می‌افتد؛ ولی ضروری است که در درمان ناباروری، تا حد وسیعی برای جلوگیری و کاهش وقوع چنین مواردی برنامه‌ریزی‌های لازم صورت پذیرد.

هدف از درمان ناباروری فقط بارداری نیست؛ بلکه تولد نوزاد سالم با حفظ مادری سالم است. در این ارتباط بارداری چند قلویی به عنوان عارضه این روشها مطرح است. با استفاده از روش‌های ART بیش از یک میلیون نوزاد حاصل از IVF و ICSI در دنیا متولد ‌شده‌اند (24). مصرف داروهای تحریک کننده تخمدان در روش طبیعی و یا IUI میزان درصد چندقلویی را افزایش داده است (دوقلویی 2 برابر و سه قلویی 7 برابر). در به کارگیری ART در 1998 میزان درصد دوقلویی 5/2 برابر، سه قلویی 14 برابر و چهار قلویی 125 برابر و بیش از چهار قلویی 6/13 برابر نسبت به فرمول Hellons افزایش یافته است (27-25،12). گزارش شده است که در مواردی که تعداد جنین انتقال یافته زیادتر و یا Embryo Hatching استفاده می‌شود شانس چندقلویی زیادتر است.

گزارشات متعدد و متنوعی از خطرات چندقلویی برای مادر و جنین ارائه شده است که شامل نارسی نوزاد و افزایش مرگ و میر جنین و نوزاد، تهوع و استفراغ‌های شدید دوران بارداری (28)، ناهنجاری‌های جنینی، انتروکولیت نکروزان، فلج مغزی، اختلال رشد داخل رحمی، پلی‌هیدرآمنیوس، اولیگوهیدرآمنیوس، کم خونی مادر (32-29)، افزایش دیابت، افزایش فشار خون و پره‌اکلامپسی در مادر، خونریزی قبل، هنگام و بعد از زایمان (34-33)، دیستوشی و سزارین عارضه‌دار (36-35-32)، گوشه‌گیری، افسردگی، خلوت گزینی و دوری‌جویی از اجتماع، احساس کسالت (39-37) و گاه بچه‌آزاری و همچنین هزینه‌های گزاف دوران بستری چه در قبل و یا هنگام زایمان و هزینه نگهداری و بستری نمودن نوزادان نارس و نگهداری متعاقب نوزاد و به طور کلی مشکلات مالی و اقتصادی و نیز مشکلات روحی و روانی و اجتماعی است (42-40). زوجین محترم باید از مشکلات متعدد چندقلویی برای خانواده و خطراتی که مادر و جنین را تهدید می‌کند آگاهی داشته باشند و از آنجا که اکثر این زوج‌های نابارور، سالها انتظار تولد نوزادی را ‌کشیده‌اند، بدون توجه به مشکلات حاملگی‌های چندقلویی، درخواست انتقال جنین‌های بیشتری را در لقاح خارج رحمی دارند (43)؛ لذا باید به آنها خطر این اتفاق و نیز خطرات کاهش جنین را گوشزد نمود.

در سال 1980 اولین گزارش در مورد برخورد با حاملگی چندقلویی منتشر شد اما در این گزارش راه‌حل و پیشنهادی برای حاملگی‌های چهارقلویی و بالاتر که زمینه سقط و زایمان زودرس را فراهم می‌نماید (46-44)، ارائه نشد. در سال 1986، Kumhai و همکاران در هلند و سپس توسط Domoz و Oury در امریکا و Berkowatz و Evanes با کاهش جنین از طریق سرویکس موفق شدند که درصد باروری را بالا ببرند؛ هرچند که در این اقدام میزان سقط بالاتر بود (50 درصد). علیرغم آن، این اقدام به عنوان تنها راهکار قابل قبول، با سرعت (در کمتر از 10 سال) در اکثر کشورها مورد استفاده قرار گرفت (47).

اندیکاسیون‌های کاهش جنین:

شامل پیشگیـری از خطـرات زایمان زودرس و سقط در مورد بارداری‌های چند قلویی به ویژه سه قلویی و بیشتر (50-48)، ناهنجاری کروموزومی یک یا چند جنین، اختلالات موتاسیون، اختلالات اسکلتی جنینی، آنومالی‌های رحمی، متروپلاستی و اعمال جراحی قبلی بر روی رحم و اندومتر آسیب‌دیده در سزارین‌های قبلی، دیابت مادر، فشار خون مادر و خطر پره‌اکلامپسی، عقب‌ماندگی ذهنی شدید مادر و بیماری‌های قلبی مادر می‌باشد (41-33).

براین‌اساس روش‌های مورد استفاده در کاهش جنین و یا کاهش جنین‌های انتخابی به طرق ذیل انجام پذیراست:

1- به طریق دیلاتاسیون سرویکس و ساکشن. این اقدام شانس عفونت و از دست دادن تمام جنینها را افزایش می‌دهد؛ در حال حاضر از این روش برای کاهش جنین استفاده نمی‌شود.

2- از طریق واژن با استفاده از سونوگرافی

3- از طریق شکم با استفاده از سونوگرافی

اقدامات پیشگیرانه‌ای در کاهش موارد چندقلویی در مراکز ART پیش‌بینی شده و مورد استفاده قرار می‌گیرند و شامل: استفاده از روش‌های تحریک تخمک‌گذاری ملایمتر ، حذف سیکل با کنترل سونوگرافی در مواردیکه (51) تعداد فولیکول‌های رشد کرده زیاد است، تخلیه فولیکولها قبل از انجام ART و حتی قبل از زناشویی، عدم تزریق hCG در مواردیکه تعداد فولیکولها زیاد است (بیش از 6 فولیکول بالغ) و یا افزایش میزان استرادیول سرم بیش از pg/ml 1500 و انتقال جنین کمتر فقط به میزان یک یا دو جنین براساس سن بیمار است.

ولی در صورت بروز بارداری چندقلویی، استفاده از روش‌های کاهش جنین، میزان نارسایی نوزاد، اختلال رشد داخل رحمی (51)، بیماری و مرگ و میر نوزاد و نیاز به NICU و مخارج بیمارستانی نگهداری نوزادان را کاهش می‌دهد. کاهش جنین، در هر سنی امکان‌پذیر است و در مورد زمان انجام کاهش، نظرات متفاوتی وجود دارد. بعضی گزارشها کاهش جنین را در هفته‌های اول بارداری انجام می‌دهند و کلیه محتویات داخل ساک را ساکشن می‌نمایند؛ ولی چون تعدادی از جنینها خود به خود رشد نکرده و کاهش می‌یابد و ممکن است ساک‌های حاملگی باقیمانده جزو آنها باشد (53-52) (بررسی الکترونیک نشان می‌دهد که 40 درصداز سه قلوها خودبخود به دوقلویی تبدیل شده‌اند) و گاه ممکن است اجزاء جنین ساکشن شود و باقیمانده آنها رشد کرده و موجب ناهنجاری گردد؛ لذا ترجیح داده می شود که کاهش جنین بعد از هفته نهم صورت پذیرد.

با کاهش جنین قبل از هفته 14-13 که نمی‌توان Nuchal translucency را توسط سونوگرافی تشخیص داد، بعضی‌ محققین کاهش جنین بعد از هفته 14-13 را پیشنهاد می‌کنند (56-54،20). از آنجائیکه ناهنجاری‌های کروموزومی و اسکلتی را نمی‌توان در اوایل بارداری تشخیص داد، گاه تا هفته 24 بارداری هم پیشنهاد کاهش جنین داده‌می‌شود؛ ولی عوارض و مسائل شرعی- قانونی را باید در نظرداشت (57-44). مثلاً در اسلام تا هفته 16 بارداری و در دین یهود تا هفته 18 بارداری می‌توان کاهش جنین را انجام داد اما کاتولیکها به هیچ وجه اجازه کاهش جنین را نمی‌دهند.

کاهش جنین بیشتر بین هفته‌های 12-9 انجام می‌شود که زمان براساس تجربه پزشک و کادر درمانی تعیین می‌شود. این کار به کمک سونوگرافی ترانس واژینال و ترانس ابدومینال و با استفاده از خط پانکچر و سوزن سونولوسنت شماره 22 و استفاده از KCl 10% انجام می‌شود. درصورتیکه به دلایل پزشکی حذف جنین ضروری باشد قبل از هر گونه تصمیم‌گیری برای کاهش جنین بایستی با مادر و همسر وی مشاوره کرد (57). گاه ممکن است نیاز به مشاوره‌های روانشناختی متعددی باشد.

در مشاوره علاوه بر روش کار بایستی عوارض زودرس و دیررس و شانس از دست دادن تمامی جنینها و همچنین خطرات عدم دخالت در مورد کاهش جنینی برای زوج بیان شود (58-50) و پس از پذیرش والدین اقدام به انجام آن نمود.

به طور کلی دو دلیل عمده در کاهش جنینها شامل:

کاهش جنین در موارد سه‌قلویی و یا بیشتر برای پیشگیری از عوارض جنینی و مادری و همچنین کاهش جنین انتخابی در مواردیکه یک یا چند جنین دارای ناهنجاری هستند یا اختلال کروموزومی دارند. این اقدامات باید زیر بیهوشی عمومی انجام گیرد و همچنین بهتر است آنتی‌بیوتیک پروفیلاکسی و پروژسترون برای بیمار تجویز شود.

کاهش جنین به روش ترانس واژینال:

بیمار در وضعیت ژنیکولوژی قرار گرفته و بعد از Prep & Drep به کمک و راهنمایی سونوگرافی ترانس واژینال با به کارگیری سوزن سونولوسنت شماره 22 و با استفاده از خط پانکچر، جنینها مشخص و معمولاً جنین‌هایی برای کاهش انتخاب می‌شوند که CRL و ساک کوچکتری داشته و به میزان بیشتری در دسترس باشند. معمولاً جنین‌هایی که بالای سرویکس و در دسترس هستند، جهت حذف انتخاب می‌شوند. ولی با توجه به اینکه نسج باقیمانده میزان درصد عفونت و شانس سقط را به علت تماس با ترشحات داخل سرویکس بالا می‌برد (بالای 30 درصد)؛ لذا بهترین جنینها برای حذف، جنین‌هایی هستند که نزدیک به سرویکس نیستند (60-59).

کاهش جنیـن با تـزریق KCl (10%) با عبور سوزن در قسمت قدام رحم و ورود به داخل قفسه صدری جنینها انجام می‌گیرد. میزان تزریق (بر اساس سن جنین) بین ml5/0 تا ml 2 است. بعد از تزریق به مدت 2-1 دقیقه و حداکثر پنج دقیقه انتظار جهت اطمینان از توقف قلب جنین، این اقدام برای جنین‌های دیگر تکرار می‌شود.

از آنجا ‌که خالی‌کردن ساک باعث کاهش حجم داخل رحمی و افزایش شانس سقط می‌شود، حتی الامکان سعی می‌شود برای کاهش میزان سقط از مقدار تزریق کمتری استفاده شود. اگرچه به عقیده بعضی تخلیه کیسه زرده در هفته‌های اول بارداری روش مناسبتری است و استفاده از این روش میزان عفونت داخل رحمی کمتری (7/6%) در مقایسه با تزریق KCl (37%) حاصل می‌شود. پس از کاهش جنینها به بیمار استراحت نسبی داده می‌شود و سپس از داروهای توکولیتیک و پروژسترون و آنتی‌بیوتیک معمولاً برای چند روز استفاده می‌شود. بعد از 3-2 روز مجدداً بیمار سونوگرافی شده و از وقوع کاهش جنین و ایست قلبی در جنین‌های حذف شده اطمینان حاصل می‌شود.

در صورتیکه قلب جنین یا جنینها مجدداً بکار افتاده باشد، باید مجدداً اقدام به کاهش آنها نمود. لازم به ذکر است که گاه تزریق KCl وارد جریان خون مادر شده و ایجاد عارضه می‌نماید اما این امر شایع نیست. با سونوگرافی داپلر می‌توان بعد از تزریق، توقف قلب را بررسی نمود.

کاهش جنین از طریق ترانس ابدومینال به کمک سونوگرافی:

معمولاً انجام آن پس از هفته 11 بارداری توصیه می‌شود؛ اگرچه تا هفته 24 بارداری هم قابل انجام است (62-61). بعد از بیهوشی عمومی و Prep & Drep وضعیت و موقعیت جنینها به کمک پروب سونوگرافی ترانس ابدومینال مشخص شده و همراه با راهنما و خط پانکچر، قفسه صدری جنین مورد هدف قرار می‌گیرد.

با سوزن سونولوسنت شماره 22 وارد قفسه صدری جنین شده و ml 3-5/0 کلرورپتاسیم 10% براساس سن جنین تزریق شده و پس از چند دقیقه، توقف قلب جنین مورد مشاهده قرار می‌گیرد. در صورت شک به صحت عمل، می‌توان به کمک اکو، قلب جنین را مورد ارزیابی قرار داد. بعد از توقف قلب اولین جنین، برای کاهش جنین‌های دیگر نیز از همان سوزن استفاده می‌شود. دستورات قبل و بعد از کاهش تعداد جنینها، همانند کاهش جنین از طریق ترانس واژینال است.

قابل ذکر است که میزان درصد سقط و از دست رفتن جنینها از طریق واژینال نسبت به ابدومینال کمتر و در حدود 10-2% گزارش شده است. ولی گزارش‌های دیگری، میزان درصد سقط کمتر از این طریق را به علت خطر کمتر عفونت نسبت داده‌اند (8-6%).

پیشنهاد شده است که در کاهش جنین در زمانی که دسترسی به جنین از راه ابدومینال ممکن نباشد، کاهش تعداد جنینها از طریق ترانس واژینال صورت گیرد. بدیهی است که هرچه تعداد جنین‌های کاهش یافته افزایش یابد، خطر سقط و زایمان زودرس زیادتر خواهد بود. گزارش شده است که کاهش جنین در سنین بالای بارداری خطر اختلالات انعقادی (DIC) را افزایش می‌دهد. انجام این اقدام به صورت نادر و Report Case بدون اثری بر فیبرونکتین گزارش شده است. در کاهش جنین، میزان آلفا فیتوپروتئین سرم مادر افزایش می‌یابد (63) که به علت جذب محتویات جنین داخل رحم، توسط مادر است و نباید آنرا به حساب ناهنجاری‌های لوله عصبی دانست و بررسی آلفا فیتوپروتئین (64)، کاریوتیپ و کولین استراز در این موارد لازم نیست و باید برای پیگیری از سونوگرافی استفاده کرد و تریپل تست هم ارزشی ندارد.

اندیکاسیون‌های کاهش جنین انتخابی:

در مـواردی به دلیل بروز نقص در جنین لازم است که جنین به صورت انتخابی حذف شود و آن موارد شامل ناهنجاری‌های کروموزومی، اختلالات آنزیمی، بزرگی بطن‌های مغزی، پلی‌هیدرآمنیوس همراه با آنانسفالی و عقب افتادگی ذهنی شدید مادر که باعث انتقال آن به جنین شود و همچنین عدم رشد یک جنین و رشد جنین دیگر با پلی‌هیدرآمنیوس می‌باشد. کاهش جنینها در این موارد معمولاً بین هفته‌های 24-15 بارداری صورت می‌گیرد.

افزایش میزان ناهنجاری در دوقلوها (5/1 الی 2 برابر) گزارش شده است و در مواردی ممکن است هر دو جنین ناهنجار باشند که در این صورت باید ختم بارداری برای هر دو جنین انجام شود و اگر یکی ناهنجار بود باید مشخص شود که هر دو جنین دارای یک جفت می‌باشند و یا جنینها هر یک دارای جفت‌های مجزا هستند. در صورتیکه دی‌کوریونیک بودند از تزریق KCl مانند روش‌های ذکر شده استفاده می‌شود؛ ولی اگر منوکوریونیک بودند به علت ارتباط خونی که از طریق جفت به وجود می‌آید، تزریق پتاسیم به داخل قلب جنین، باعث مرگ جنین دیگر تا 12 ساعت بعد از تزریق می‌شود، لذا استفاده از این روش منتفی است. بنابراین توصیه می‌شود روش‌های ذیل جهت کاهش جنین در اینگونه موارد مورد استفاده قرار گیرد(65): بستن بندناف با استفاده از فیتوسکوپ، Cord Coagulation با کوتر دو قطبی با استفاده از فیتوسکوپ و یا سونوگرافی و استفاده از لیزر (64) جهت بستن عروق ناف (66). قبل از انجام این عمل باید عوارض ذیل را به بیمار گوشزد نمود: احتمال سقط به میزان 22–7%، پارگی کیسه آب تا سه هفته بعد از عمل، زایمان زودرس و عفونت داخل رحمی (67). در ضمن در مواردی که حدس ناهنجاری‌های کروموزومی و ژنتیکی زده می‌شود CVS و آمنیوسنتز کمک کننده است و استفاده از FISH نیز جهت بررسی سریعتر ضروری است (68-67). معمولاً برای تشخیص ناهنجاری کروموزومی آمنیوسنتز بعد از هفته 16-15 بارداری کمک کننده است؛ در صورتیکه CVS در زیر هفته10 می‌تواند کمک‌کننده باشد. جنین پس از CVS باید نشانه‌گذاری شود تا در F.R اشتباه نشود.

فتاوی آیات عظام در مورد کاهش جنین (17):

همانگونه که ذکر شد مجوزهای اخلاقی و شرعی در مورد کاهش جنین در حاملگی‌های چندقلویی از اهمیتی خاص برخوردارند و در این ارتباط سئوال ذیل برای تعدادی از مراجع تقلید ارسال و پاسخ‌های ذیل نیز دریافت شده‌اند که می‌تواند راهگشایی برای پزشکان و افراد نیازمند به استفاده از این تکنیک باشد.

سوال: با توجه به درمان‌هایی که جهت ناباروری انجام می‌گیرد گاهی چندقلویی رخ می‌دهد که با زایمان زودرس در ماه‌های 6-5 حاملگی همراه است و جنینها به ثمر نمی‌رسند و از بین می‌روند یکی از روش‌هایی که امروز در دنیا انجام می‌گیرد کاهش تعداد جنین در ماه‌های اول حاملگی است تا بعضی از جنینها بتوانند رشد نمایند و حاملگی به ثمر برسد آیا این روش درمانی در شرع مقدس جایز است یا خیر؟

آیت ا... خامنه‌ای: مانعی نیست و خوب است.

آیت ا... مکارم شیرازی: اگر یقین حاصل شود که جان تمام آنها به خطر می‌افتد این انتخاب اشکالی ندارد.

آیت ا... صانعی: ظاهراً مانعی ندارد باید رضایت والدین جلب شود و آنها باید از دیه صرفنظر نمایند تا معالج بدهکار نباشد.

آیت ا... تبریزی: به نظر اینجانب جایز نیست مگر اینکه در فرض ماندن جنینها نقص بر مادر وارد شود که در این صورت می‌توان به جهت دفاع از نقص خود همه یا بعضی از جنینها را از بین ببرند و ا... العالم.

آیت ا... صافی: روش مذکور جایز نیست و از بین بردن جنین اگر به منظور رشد جنین دیگر باشد جایز نیست و دیه دارد و ا... العالم.

قوه قضائیه :

این کار مانعی ندارد و باید طبق فتاوی علما عمل شود.

  1. محمد روحانی، فاطمه نوغانی. احکام پزشکی تهیه و تدوین، اردیبهشت ماه 1378.
  2. Evans M.I., Fletcher J.C., Zador I.E., Newton B.W., Quigg M.H., Struyk C.D., Selective first-trimester ter-mination in octuplet and quadruplet pregnancies: clinical and ethical issues. Obstet Gynecol.1988;71: 289-96.
  3. Berkowitz R.L., Lynch L., Chitkara U., Wilkins I.A., Mehlaek K.E., Alvarez E. Selective reduction of multi-fetal pregnancies in the first trimester. N Engl J Med. 1988;318:1043-7.
  4. Wapner R.J., Davis G.H., Jahoson A., Weinblatt V.J., Fisher R.L., Jackson L.G., et al. Selective reduction of multifetal pregnancies. Lancet.1990;335:90-3.
  5. Jain T., Missmer S.A., Hornstein M.D. Trends in embryo-transfer practice and in outcomes of the use of assisted reproductive technology in the United States. N Engl J Med.2004;350(16):1639-45.
  6. Scholtes M.C.W., Zelimaker G.H. A prospective, rando-mized study of embryo transfer results after 3 or 5 days of embryo culture In Invitro Fertilization. Fertil Steril. 1996;65:1245.
  7. Berkowitz R.L. Ethical issues involving multifetal pregnancies. Mount Sinai J Med.1998;3:185-190.
  8. Zaner R.M., Boehm F.H., Hill G.A. Selective termina-tion in multiple pregnancies: ethical considerations. Fertil Steril.1990;54:203-5.
  9. Salat- Baroux J., Aknin J., Antoine J.M., Alvarez S., Cornet D., et al. Is there an indication for embryo re-duction? Hum Reprod.1992;7(Suppl 1):67-72. Review.
  10. Luke B. The changing pattern of multiple births in the United States: maternal and infant characteristics, 1973 and 1990. Obstet Gynecol.1994;84:101-106.
  11. Martin P.M., Welch H.G. Probabilities for singleton and multiple pregnancies after in vitro fertilization. Fertil Steril.1998;70:478-481.
  12. The patients’ guide to IVF clinics. Human Fertilisa-tion and Embryology Authority. London.2000.
  13. The patients’ guide to IVF clinics. Human Fertilisa-tion and Embryology Authority. London.1999.
  14. The patients’ guide to DI and IVF clinics. Human Fertilisation and Embryology Authority. London.1998.
  15. The patients’ guide to DI and IVF clinics. Human Fertilisation and Embryology Authority. 3rd Edition. London.1997.
  16. The patients’ guide to DI and IVF clinics. Human Fertilisation and Embryology Authority. 2nd Edition. London.1996.
  17. Evans M.I., Littmann L., St Louis L., LeBlanc L., Addis J., et al. Evolving patterns of iatrogenic multi-fetal pregnancy generation: implications for aggre-ssiveness of infertility treatments. Am J Obstet Gynecol.1995;172(6):1750-3.
  18. Guzick D.S., Carson S.A., Coutifaris C., Overstreet J.W., Factor-Litvak P., et al. Efficacy of superovulation and intrauterine insemination in the treatment of infer-tility. National Cooperative Reproductive Medicine Network. N Engl J Med.1999;340(3):177-83.
  19. Gleicher N., Oleske D.M., Tur-Kaspa I., Vidali A., Karande V. Reducing the risk of high-order multiple pregnancy after ovarian stimulation with gonadotro-pins. N Engl J Med.2000;343(1):2-7.
  20. Chen S.U., Ko T.M., Hwa H.L., Lu P.J., Ho H.N., Yang Y.S. Maternal serum C-reactive protein level does not change significantly after reduction : It could be used as an indicator of chorioamnineties. J Assist Reported Genet.2001;18:336-40.
  21. Lieberman B. An embryo too many?. Hum Reprod. 1998;13:2664-2666.
  22. Sebire N.J. Swedish in-vitro fertilisation study. Lancet 2000;355(9206):845.
  23. Wennerholm U.B., et al. Incidence of congenital mal-formations in children born after ICSI. Hum Reprod. 2000;15:944-948.
  24. Kaufman G.E., Malone F.D. Harvey- Wilkes K.B., et al. Selective reduction of multifetal pregnancies in the first trimester. N Engle J Med.1988;318:1043-1047.
  25. Assisted Reproductive Technology Success Rates. National Summary and Fertility Clinic Reports. U.S. Department of Health and Human Services, Cen-ters for Disease Control and Prevention, December 1999.
  26. Assisted Reproductive Technology Success Rates. National Summary and Fertility Clinic Reports. U.S. Department of Health and Human Services, Cen-ters for Disease Control and Prevention, December 2000.
  27. 9th annual report and accounts. London, Human Fertilisation and Embryology Authority.2000.
  28. Schieve L.A., Peterson H.B., Meikle S.F., Jeng G., Danel I., et al. Live-birth rates and multiple-birth risk using in vitro fertilization.JAMA.1999;282(19):1832-8.
  29. Yokoyama Y., Shimizu T., Hayakawa K. Antenatal complications in triplet pregnancies and birth weights of triplets compared with those of twins. Nippon Koshu Eisei Zasshi.1995;42:113-120.
  30. Syrop C.H., Varner M.W. Triplet gestation: maternal and neonatal implications. Acta Geneticae Medicae et Gemellologiae
  31. Albrecht J.L., Tomich P.G. The maternal and neonatal outcome of triplet gestations. Am J Obstet Gynecol. 1996;174:1551-1556.
  32. Makhseed M., Al-Sharhan M., Egbase P., Al-Essa M., Grudzinskas J.G. Maternal and perinatal outcomes of multiple pregnancy following IVF-ET. Int J Gynaecol Obstet.1998;61(2):155-63.
  33. Doyle P. The outcome of multiple pregnancy. Hum Reprod.1996;11(S4):110-117.
  34. Nadal F., et al. Triplet pregnancies in France. Results of a retrospective, multicenter study of two years (1987-1988).Proposals for optimal management. Revue Francaise de Gynecologie et d Obstetrique.1992;87: 267-276.
  35. Wolff K. Excessive use of cesarean section for the second twin? Gynecol Obstet Invest.2000;50:28-32.
  36. Manzur A., et al. Outcome of triplet pregnancies after assisted reproductive techniques: how frequent are the vanishing embryos? Fertil Steril.1995;63:252-257.
  37. MacGillivray I. Physiological changes in twin preg-nancy. In: MacGillivray I, Nylander PPS, Corney G, eds. Human multiple reproduction. Philadelphia, W.B. Saunders.1975.
  38. MacGillivray I., Campbell D., Duffus G.M. Maternal metabolic response to twin pregnancy in primigra-vidae. J Obstet Gynaecol Br Commonw.1971;78(6): 530-4.
  39. Callahan T.L., et al. The economic impact of multiple gestation pregnancies and the contribution of Assisted Reproduction techniques to their incidence. N Engl J Med.1994;331:244-249.
  40. Seoud M.A., Kruithoff C., Muasher S.J. Outcome of triplet and quadruplet pregnancies resulting from in vitro fertilization. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1991;41(2):79-84.
  41. Vauthier-Brouzes D., Lefebvre J. Selective reduction of multifetal pregnancies: Technical and psychological aspects. Fertil Steril.1992;57:1012-6.
  42. Goldfarb J., Kinzer D.J., Boyle M., Kurit D. Attitudes of in vitro fertilization and intrauterine insemination couples toward multiple gestation pregnancy and multifetal pregnancy reduction. Fertil Steril.1996;65(4) :815-20.
  43. Yaron Y., Bryant-Greenwood P.K., Dave N., Molden-hauer J.S., Kramer R.L., et al. Multifetal pregnancy reductions of triplets to twins: comparison with non-reduced triplets and twins. Am J Obstet Gynecol.1999; 180(5):1268-71.
  44. Tallo C.P., Vohr B., Oh W., Rubin L.P., Seifer D.B., Haning R.V.Jr. Maternal and neonatal morbidity asso-ciated with in vitro fertilization. J Pediatr.1995;127(5): 794-800.
  45. Patel N., et al. Scottish Twin Study 1983: Preliminary Report. Glasgow, Greater Glasgow Health Board.1983: 12-13.
  46. Gerris J., Van Royen E. Avoiding multiple pregnan-cies in ART: a plea for single embryo transfer. Hum Reprod.2000;15:1884-1888.
  47. Varma T.R. Ultrasound evidence of early pregnancy failure in patients with multiple conceptions. Bri J Obstet Gynaecol.1979;86:290-292.
  48. Robinson H.P., Caines J.S. Sonar evidence of early pregnancy failure in patients with twin conceptions. Bri J Obstet Gynaecol.1977;84:22-25.
  49. Jauniaux E., et al. Clinical and morphologic aspects of the vanishing twin phenomenon. Obstet Gynecol.1988; 72:577-581.
  50. Dodd J., Crowther C. Multifetal Pregnancy reduction of triplet and higher-order multiple pregnancies to twins. Fertile Steril.2004;81:1420-1422.
  51. Dickey R.P., Taylor S.N., Lu P.Y., Sartor B.M., Stor-ment J.M., et al. Spontaneous reduction of multiple pregnancy: incidence and effect on outcome. Am J Obstet Gynecol.2002;186(1):77-83.
  52. Landy H.J., Weiner S., Corson S.L., Batzer F.R., Bolognese R.J. The "vanishing twin": ultrasonographic assessment of fetal disappearance in the first trimester. Am J Obstet Gynecol. 1986;155(1):14-9.
  53. Evans M.I., Goldberg J.D., Horenstein J., Wapner R. J., Ayoub M.A., et al Selective termination for struc-tural, chromosomal, and mendelian anomalies: inter-national experience. Am J Obstet Gynecol.1999;181 (4):893-7
  54. Geva E., et al. Second-trimester multifetal pregnancy reduction facilitates prenatal diagnosis before the pro-cedure. Fertil Steril.2000;73:505-508.
  55. Antsaklis A.J., et al. Selective feticide of an affected fetus in the second trimester has comparable risks to those in the first trimester. Prenatal Diagnosis.2001; 2:135-137.
  56. مجله پزشکی قانونی سال پنجم (باروری مصنوعی و حکم فقهی آنها ) شماره 19-17.
  57. Lipitz S., Mashiach S., Seidman D.S. Multifetal preg-nancy reduction: the case for nondirective patient counselling. Hum Reprod.1994;9:1978- 1979.
  58. Herman A., Maymon R., Ron-el R., Halperin R., Ariely S., et al. Improved techniques for first-trimester fetal reduction using simultaneous abdominal and transvaginal ultrasonographic guidance. Preliminary report. Gynecol Obstet Invest.1995;39(3):145-8.
  59. Vauthier-Brouzes D., Lefebvre G. Selective reduction in multifetal pregnancies: technical and psychological aspects. Fertil Steril.1992;57:1012-1016.
  60. Shalev J., et al. Improving pregnancy outcome in twin gestations with one malformed fetus by postponing selective feticide in the third trimester. Fertil Steril. 1999;72:257-260.
  61. Hartoov J., et al. A 3 year, prospectively-designed stu-dy of late selective multifetal pregnancy reduction. Hum Reprod.1998;13:1996-1998.
  62. Lynch L., Berkowitz R.L. Maternal serum alpha-fetoprotein and coagulation profiles after multifetal pregnancy reduction. Am J Obstet Gynecol.1993;169 (4):987-90.
  63. Senat M.V., Deprest J., Boulvain M., Paupe A., Winer N., Ville Y. Endoscopic laser surgery versus serial amnioreduction for severe twin-to-twin trans-fusion syndrome. N Engl J Med. 2004;351(2):136-44.
  64. Challis D., Gratacos E., Deprest J.A. Cord occlu-sion techniques for selective termination in mono-chorionic twins. J Perinat Med.1999;27(5):327-38. Review.
  65. Tsao K., Feldstein V.A., Albanese C.T., Sandberg P.L., Lee H., et al. Selective reduction of acardiac twin by radiofrequency ablation. Am J Obstet Gynecol.2002 ;187(3):635-40.
  66. Lynch L., Berkowitz R.L., Stone J., Alvarez M., Lapinski R. Preterm delivery after selective termina-tion in twin pregnancies. Obstet Gynecol.1996;87(3): 366-9.
  67. Brambati B., Tului L., Baldi M., Guercilena S. Genetic analysis prior to selective fetal reduction in multiple pregnancy: technical aspects and clinical out-come. Hum Reprod.1995;10(4):818-25.
  68. De Catte L., Camus M., Bonduelle M., Liebaers I., Foulon W. Prenatal diagnosis by chorionic villus samp-ling in multiple pregnancies prior to fetal reduction. Am J Perinatol.1998;15(5):339-43.
  69. Malone F.D., Kaufman G.E., Chelmow D., Athana-ssiou A., Nores J.A., D'Alton M.E. Maternal morbidity associated with triplet pregnancy. Am J Perinatol.1998; 15(1):73-7.
Journal of Reproduction & Infertility
Volume 6, Issue 4
Autumn 2005
Pages 441-449